Frontiers in Psychiatry

Inleiding

cognitieve stoornissen vormen een kernkenmerk van schizofrenie (1, 2) en de zware impact ervan op de functionele uitkomst is alom aangetoond (3, 4). In de afgelopen jaren zijn verschillende cognitieve herstelmaatregelen (CR) ontwikkeld en gebruikt in geïntegreerde behandelingsbenaderingen bij patiënten met schizofrenie. De effectiviteit van deze behandelingen in de verbetering van cognitie en sociale functies is nu duidelijk vastgesteld (5, 6). Veel kwesties worden echter nog steeds besproken, zoals de rol van specifieke kenmerken van patiënten bij het beïnvloeden van de mogelijkheid om ten volle te profiteren van de effecten van cognitieve revalidatie (7-11). Onder deze kenmerken zijn jongere leeftijd en kortere duur van de ziekte geïdentificeerd als voorspellers van de werkzaamheid van CR bij schizofrenie. In een overzicht door onze groep (12) vonden we voorlopige positieve, maar geen sluitende resultaten. Hoewel in sommige studies is gebleken dat leeftijd geen verband houdt met cognitieve verbetering (6, 13, 14) en in andere gemengde resultaten (15), bevestigde een aantal bewijzen de hogere mogelijkheid van jongere patiënten om cognitieve verbetering te bereiken na CR, met patiënten ouder dan 40 jaar die een slechtere respons op CR vertonen, in vergelijking met patiënten jonger dan 40 (8, 11, 16-18). Bovendien, stadium van de ziekte, een variabele nauw gerelateerd aan de leeftijd, kan invloed hebben op cognitieve verbetering na CR. In een studie van Corbera et al. (11), vertoonden de vroeg-stadium en vroeg-chronische patiënten die CR kregen grotere verbeteringen in het werkgeheugen, in vergelijking met de laat-chronische groep (40 jaar en ouder; gemiddelde DOI = 18,2 jaar). In Bowie et al. (19) patiënten in de vroege kuur (minder dan 5 jaar na het psychotische begin) vertoonden grotere verbeteringen in verwerkingssnelheid en uitvoerende functies, vergeleken met chronische patiënten (meer dan 15 jaar ziekte) na CR. De auteurs concludeerden dat de duur van de ziekte omgekeerd werd geassocieerd met verbetering van de cognitie na een CR interventie. Het doel van dit artikel was om de effecten van CR interventies bij patiënten met schizofrenie in het vroege verloop van de ziekte en bij chronische patiënten te vergelijken met de hypothese van Grotere CR voordelen bij patiënten met een kortere duur van de ziekte.

methoden

deelnemers

gegevens voor deze studie werden verzameld uit een database die oorspronkelijk was samengesteld voor een vorige studie, uitgevoerd aan de Universiteit van de afdeling geestelijke gezondheid van het Spedali Civili Ziekenhuis van Brescia, Italië (20), waarin 84 patiënten met de diagnose schizofrenie het Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) gedurende 6 maanden naturalistisch werden gevolgd en werden gerandomiseerd naar een CR-interventie of-behandeling zoals gewoonlijk. Patiënten met een diagnose van substantiegebruik stoornis en mentale retardatie of met een positieve symptomatologie of impulsiviteit ernst die ziekenhuisopname of grote veranderingen in het geneesmiddel nodig waren, werden uitgesloten van de studie. Patiënten in de leeftijd van 18 tot 50 jaar mochten deelnemen aan het onderzoek. Van de 56 patiënten gerandomiseerd naar een CR interventie, werden 30 patiënten behandeld met een computer-assisted CR interventie (CACR) , en 26 kregen de eerste twee subprogramma ‘ s van de geïntegreerde psychologische behandeling (IPT). De CACR is een geïndividualiseerde computergebaseerde procedure voor CR, gericht op cognitieve functies door middel van zowel domeinspecifieke als niet-domeinspecifieke taken. Domeinspecifieke oefeningen zijn bedoeld om zich te richten op verschillende cognitieve functies onder de cognitieve functies die bij schizofreniepatiënten zijn aangetast (verbale geheugen, aandacht/waakzaamheid, verwerkingssnelheid, werkgeheugen en uitvoerende functies), terwijl niet-domeinspecifieke taken verschillende cognitieve functies tegelijkertijd omvatten. Voor dit onderzoek werd de Cogpack software (Marker Software®) gebruikt.

het IPT daarentegen is een manueel therapieprogramma voor schizofreniepatiënten, dat neuro – en sociaal-cognitieve herstel combineert met psychosociale revalidatiestrategieën; het is inderdaad georganiseerd als een groepsaanpak (22). Voor dit onderzoek werden groepen van 8 tot 10 patiënten gevormd en werden de cognitieve subprogramma ‘ s van het IPT telkens toegediend door twee getrainde professionals in de geestelijke gezondheidszorg.

beide IPT-groepen en CACR-patiënten woonden twee keer per week 45 minuten therapiesessies bij, gedurende 24 weken. Gedurende dezelfde tijd en volgens hetzelfde tijdsschema kregen de 28 patiënten die waren gerandomiseerd naar een normale behandeling, niet-cognitieve specifieke revalidatie, zoals ergotherapie, art-therapie en fysieke training. Voor deze studie werden echter alleen de 56 gerandomiseerde deelnemers aan CR (d.w.z. de 30 patiënten die CACR kregen en de 26 patiënten die IPT kregen) in de analyses opgenomen. Alle patiënten kregen de gebruikelijke zorg van een multidisciplinair psychiatrisch team, inclusief onderhoudsbehandeling met antipsychotica en rehabilitatieve interventies. Revalidatiestrategieën (gericht op het bevorderen van het functioneel herstel van de patiënt) werden individueel aangepast, afhankelijk van de klinische behoeften en de houding van de patiënt en werden op een uniforme manier tussen de groepen geleverd (20).

onderhoudsbehandeling werd volgens een flexibel doseringsschema geregistreerd; de meerderheid van de patiënten (n = 41) kreeg antipsychotica van de tweede generatie, terwijl 15 patiënten werden behandeld met geneesmiddelen van de eerste generatie. De gemiddelde dagelijkse doses voor antipsychotica werden gemeld met chloorpromazine-equivalenten, berekend voor elke patiënt volgens de door Woods voorgestelde methode (23). Het gebruik van benzodiazepinen en anticholinergica was toegestaan indien nodig. Patiënten werden beoordeeld bij aanvang van de studie en na de behandeling. Ze werden beoordeeld met metingen van klinische ernst, sociaal functioneren en neuropsychologische prestatietesten. De demografische kenmerken van de steekproef zijn weergegeven in Tabel 1.

beoordeling

klinische, neuropsychologische en functionele beoordeling vond plaats bij baseline (t0) en bij eindpunt (6 maanden follow-up), na de cr-interventies.

psychopathologische beoordeling werd uitgevoerd met behulp van de Clinical Global Impression—Severity (CGI-S) schaal (24) en de Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) (25). Deze schalen werden ingevuld door de behandelende psychiaters (niet geïnformeerd over het soort CR dat hun patiënten kregen) in de psychiatrische poliklinieken.

voor de neurocognitieve evaluatie waren de raters getrainde professionals, buiten de behandelingsgroepen en blind voor de allocatie van de proefpersonen. Voor deelname aan het onderzoek werden de patiënten gescreend met behulp van de WAIS-R, aangenomen als inclusiecriterium (full scale IQ ≥70). Daarna ondergingen de geïncludeerde proefpersonen een uitputtende neuropsychologische beoordeling bij aanvang en na 24 weken. De volgende instrumenten werden geselecteerd uit de instrumenten die gewoonlijk worden toegepast bij neurocognitieve evaluatie van schizofreniepatiënten en die een redelijk evenwicht bieden tussen volledigheid en gebruiksgemak (20, 26): Trail Making Test Part A (TMT-A), Trail Making Test Part B (TMT-B) (27), Wisconsin Card Sorting Test (WCST) (28), sopt (29) en California Verbal Learning Test (CVLT) (30).

specifieke domeinen van cognitief functioneren werden vervolgens gecombineerd met behulp van de volgende vier cognitieve constructies: 1) verwerkingssnelheid: TMT-A; 2) werkgeheugen: TMT-B en SOPT, aantal fouten; 3) verbale geheugen: gemiddeld aantal correcte reacties bij onmiddellijke vrije recall, korte en lange vertraging vrije recall en korte en lange vertraging cued recall, CVLT; en 4) uitvoerende functies: TMT-B minus TMT-A (gebruikt als een flexibiliteitsindex) (31), en gemiddelde percentage van doorzettingsvermogen en totale fouten, WCST. Een globale cognitieve index werd ook afgeleid door de gemiddelde waarde van de andere samengestelde scores te nemen. Wanneer een neurocognitieve test niet beschikbaar was, werd de relatieve samengestelde score beschouwd als een ontbrekende waarde en werd de Globale cognitieve score niet berekend (zie de sectie statistische analyse). Z-scores voor elke neuropsychologische test werden afgeleid met behulp van de Italiaanse normatieve gegevens voor TMT en WCST (32) of controlegegevens gepubliceerd in eerdere studies voor SOPT (26), of verkregen bij gezonde proefpersonen (n = 109) die door onze groep voor CVLT werden gerekruteerd.

de Z-scores voor elke cognitieve constructie werden berekend door het gemiddelde van de Z-scores van de specifieke overeenkomstige tests te nemen (zie 20). Tot slot werden de psychosociale uitkomstmetingen beoordeeld door het betreffende multidisciplinaire rehabilitatieteam, dat meestal de patiënten verzorgde en hun standaard rehabilitatieinterventies in de poliklinische omgevingen verzorgde. Dit team omvatte geen personeel dat betrokken was bij de toediening van de experimentele CR-programma’ s en was ook blind voor de toewijzing van de patiënten. De evaluaties werden afgerond met teamconsensus en elke bij het onderzoek betrokken professional werd getraind in het gebruik van de beoordelingsinstrumenten. De gebruikte functionele outcome maatregelen waren de Global Assessment of Functioning (GAF) schaal (33) en de gezondheid van de Nation Outcome Schaal (HoNOS) (34, 35).

statistische analyse

de analyses werden alleen uitgevoerd in de groep patiënten die een CR-interventie kregen (N = 56). Om de hypothese te testen dat patiënten in het vroege verloop van de ziekte meer voordeel konden halen uit CR in vergelijking met chronische patiënten, werden de deelnemers verdeeld in twee groepen, gebaseerd op de duur van de ziekte. Patiënten met een duur van de ziekte korter dan 5 jaar werden gedefinieerd als “vroeg verloop”, terwijl patiënten met een duur van de ziekte langer dan 5 jaar werden gedefinieerd als “chronisch.”

deze cut-off van 5 jaar werd gekozen op basis van literatuur over de definitie van vroege kuur bij schizofrenie en CR bij vroege kuurpatiënten met schizofrenie (19, 36).De duur van de ziekte werd berekend vanaf de eerste psychotische episode. Gegevens met betrekking tot de duur van de ziekte werden verkregen door patiënten zelf, familieleden, medische dossiers, en beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg, die betrokken zijn bij de routinematige zorg van de patiënten.

demografische variabelen bij baseline werden vergeleken tussen groepen (vroege en chronische kuur) met behulp van T-tests en chi-kwadraattesten, waar van toepassing. Klinische, neurocognitieve en psychosociale functioneringsvariabelen bij baseline werden ook vergeleken tussen de groepen met behulp van t-tests.

veranderingen binnen de groep van klinische, neurocognitieve en functionele variabelen werden geanalyseerd met behulp van pared samples t tests. Klinische, neurocognitieve en functionele veranderingen werden vergeleken tussen de twee groepen met behulp van variantieanalyse met herhaalde metingen, afhankelijk van de uitgangswaarde. p-waarden < 0,05 (tweezijdig) werden als significant beschouwd. Statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van SPSS 14.0 software.

resultaten

van de 56 patiënten die deelnamen aan de studie, waren er 11 in de eerste 5 jaar ziek en werden dus gedefinieerd als “vroeg-kuur”, terwijl de overige 45 werden gedefinieerd als “chronisch”, met een ziekteduur langer dan 5 jaar. Vroege patiënten hadden een lagere gemiddelde leeftijd, hadden een kortere gemiddelde duur van de ziekte en kregen een lagere gemiddelde dagdosis voor antipsychotica (chloorpromazine-equivalenten). Er traden geen verschillen op tussen interventie (IPT en CACR) distributie, type antipsychotica distributie (eerste – en tweede generatie antipsychotica), geslachtsverdeling, gemiddelde schooljaren en WAIS-R FSIQ tussen vroege en chronische patiënten (Tabel 1). Een hogere score op de PANSS negatieve en algemene psychopathologie subschalen en op de PANSS totale score kwam naar voren in de vroege kuurgroep in vergelijking met chronische patiënten (Tabel 2). Er kwamen geen verschillen tussen de groepen naar voren in andere klinische (CGI-S, PANSS positieve subschaal), neurocognitieve en psychosociale functioneringsvariabelen. Significante (p < 0,05) verbeteringen binnen de groepen in alle klinische, neurocognitieve en functionele parameters die werden geanalyseerd met behulp van de gepaarde monsters t-tests kwamen zowel in de vroege kuurgroep als in de chronische groep naar voren. In vergelijking met chronische patiënten trad een significant grotere verbetering op voor CGI-S, PANSS totale score, panss positieve subschaal, panss negatieve subschaal, panss algemene psychopathologie subschaal, GAF en HoNOS totale score. Er werd geen differentiële verandering waargenomen tussen vroeg-kuurpatiënten en chronische patiënten in de Globale cognitieve samengestelde Score.

discussie

deze studie bevestigt de werkzaamheid van CR bij het verbeteren van de klinische, cognitieve en functionele parameters bij patiënten met schizofrenie. Deze werkzaamheid is zowel bij patiënten in het begin van de ziekte als bij chronische patiënten aangetoond. Patiënten in de vroege kuur vertoonden echter een differentiële, grotere verandering in klinische en functionele parameters in vergelijking met chronische patiënten. In feite is het mogelijk dat de groep in het vroege verloop van de ziekte kan profiteren van het voordeel van een jongere leeftijd, met deze parameter als een bekende voorspeller van functionele verbetering na CR (8). Hoewel zowel vroege als chronische patiënten verbeterden in de Globale cognitieve prestaties, kwamen er geen verschillen tussen groepen naar voren in de verandering van dergelijke parameter. Zelfs als dit resultaat bevestigt de mogelijkheid voor patiënten met schizofrenie te profiteren van CR zowel in de vroege fase van de ziekte en in een later stadium, het is niet in lijn met eerdere bewijzen, rapportage grotere cognitieve verbeteringen bij patiënten met een kortere duur van de ziekte vergeleken met chronische patiënten na een CR (11, 19) en, meer in het algemeen, met studies die suggereren dat psychosociale verbeteringen na CR kan worden gemedieerd door de cognitieve verbeteringen (20).

bovendien zou de grotere ernst van de negatieve en algemene psychopathologie bij aanvang in vergelijking met chronische patiënten, een factor die in verband werd gebracht met minder uitgesproken cognitieve verbeteringen na CR (18), een potentieel beperkende factor kunnen zijn geweest bij het opsporen van verschillen tussen groepen in cognitieve verandering na CR. Omgekeerd, de lagere antipsychotische gemiddelde dagelijkse dosis die ontstond in de vroege kuur groep, een factor die is gevonden te worden geassocieerd met een grotere cognitieve en psychosociale functioneren verbetering na CR (8), in dit geval niet worden beschouwd als een indirecte proxy van de ernst van de symptomen en suggereert een meer specifieke rol van de antipsychotische behandelingen in de psychosociale functioneren verbetering na CR, een hypothese die beter moet worden geanalyseerd in toekomstige studies.

deze studie heeft verschillende beperkingen: in de eerste plaats zou de kleine steekproefgrootte de statistische kracht van de analyses kunnen beperken en de mogelijkheid om verdere, potentieel interessante analyses uit te voeren, zoals de vergelijking tussen het type interventie (IPT en CACR) in vroege kuur en chronische patiënten; in de tweede plaats kan de mogelijkheid om de resultaten te veralgemenen worden beperkt door de specifieke steekproef die voor de studie wordt gerekruteerd, met inbegrip van patiënten die in de Italiaanse psychiatrische revalidatiediensten zijn gevolgd.; ten derde was het oorspronkelijke onderzoek niet expliciet opgezet om de verschillen tussen de effecten van CR tussen patiënten met schizofrenie in hun vroege ziekteverloop en chronische patiënten te vergelijken; ten vierde werd, aangezien het een verkennende studie was, geen correctie voor meervoudige vergelijkingen gebruikt om te voorkomen dat potentieel interessante resultaten zouden ontbreken, die in toekomstige studies verder zouden worden geanalyseerd.; ten vijfde, de cut-off voor vroege kuurpatiënten, hoewel niet een van de strengste onder die voorgesteld in de literatuur (36), maakte het niet mogelijk om twee groepen van identieke grootte te identificeren, waardoor de statistische benadering verder werd beperkt. Niettemin stelden de auteurs in een recent overzicht van de uiteenlopende definitie van het vroege verloop van schizofrenie dat de duur van de ziekte van <5 jaar de eerdere definitie van de kritieke periode voor vroegtijdige interventie omvat (36).Ondanks deze beperkingen suggereren de resultaten van de studie duidelijk dat de voordelen van CR beter kunnen zijn wanneer deze interventies worden toegepast bij patiënten met schizofrenie in het beginstadium van de ziekte. Deze resultaten, indien bevestigd door verdere studies, specifiek ontworpen voor dit doel, wijzen in de richting van het perspectief van eerdere interventies in psychose, met de mogelijkheid om ook niet-farmacologische evidence-based behandelingen te gebruiken die ook potentieel nuttig kunnen zijn, niet alleen in het vroege verloop van schizofrenie, maar ook bij patiënten gedefinieerd met een risico op psychose (12).

ethische verklaring

schriftelijke geïnformeerde toestemming voor behandeling werd verkregen van alle deelnemers nadat de aard van de interventieprocedures volledig was uitgelegd. Het project werd goedgekeurd door de Board for Innovation in Psychiatry van de Health Authority van de regio Lombardia, Italië. Het werk is uitgevoerd in overeenstemming met de ethische Code van de World Medical Association.

Auteursbijdragen

AV ontwierp het project en besprak en besprak de gegevens en statistische analyses en de definitieve versie van het document. GD voerde neuropsychologische tests uit, maakte de database, nam deel aan de analyses en schreef de paper. SB en PC volgden patiënten in de revalidatieve interventies. AG, PV en CT namen deel aan de bespreking van de gegevens en het manuscript. Alle auteurs droegen bij aan en keurden het uiteindelijke manuscript goed.

financiering

financiering voor deze studie werd gedeeltelijk verstrekt door een onbeperkte subsidie van de regio Lombardije (Project TR11 en project 195) en door een subsidie van 60% van de Universiteit van Brescia (School voor Geneeskunde).

verklaring inzake belangenconflicten

de auteurs verklaren dat het onderzoek werd uitgevoerd zonder enige commerciële of financiële relatie die als een potentieel belangenconflict kon worden opgevat.