Gecombineerd longfibrose en emfyseem: slecht en lelijk toch?

emfyseem komt sterk voor bij patiënten met idiopathische pulmonale fibrose (IPF) en interstitiële longziekte (ILD) geassocieerd met reumatoïde artritis , aandoeningen die verband houden met het roken van tabak . De combinatie van pulmonale fibrose en emfyseem (CPFE) is gesuggereerd om een syndroom te zijn , gebaseerd op onderscheidende klinische, radiologische, functionele en uitkomstkenmerken . Patiënten met CPFE vertonen namelijk reproduceerbaar een duidelijk functioneel profiel dat bestaat uit relatief behoud van longvolumes en een grotere vermindering van de diffusiecapaciteit van de longen voor koolmonoxide (dlco) . In een baanbrekende studie, Wells et al. toonde aan dat patiënten met IPF en emfyseem een hoger longvolume hadden met 5-10% en een lagere DLCO met ∼15% in vergelijking met patiënten met IPF alleen, na correctie voor de mate van ILD.Individualisering van CPFE als syndroom heeft zeker klinisch nut , onder meer met betrekking tot diagnose, monitoring van ziekteprogressie, klinisch onderzoek en risico op complicaties. Bijvoorbeeld, het identificeren van honingraatvorming op borstweergave is uitdagend, zoals reticulatie vermengd met emfyseem honingraatvorming kan nabootsen . Seriële trends in geforceerde vitale capaciteit, gebruikt voor de monitoring van IPF-progressie, zijn minder betrouwbaar in CPFE , wat belangrijke implicaties heeft voor de routinematige monitoring van IPF en voor het ontwerp van de proef . Tot de helft van de patiënten met CPFE ontwikkelen precapillaire pulmonale hypertensie, met een sombere prognose, en velen sterven ook aan longkanker .

er blijft echter onzekerheid over de vraag of CPFE een afzonderlijke entiteit is, vooral omdat een pathogeniteit die uniek is voor CPFE (naast de risicofactor voor het roken van tabak die beide componenten gemeen hebben) nog niet is beschreven en vanwege de heterogeniteit van beeldvormingskenmerken (figuur 1) . Er is accumulerend bewijs dat emfyseem en fibrose een aantal moleculaire en cellulaire wegen delen , en dat genetische eigenschappen met inbegrip van korte telomeren rokers kunnen predisponeren om zowel emfyseem als fibrose te ontwikkelen . Bovendien lijken sommige kenmerken kenmerkend voor het syndroom en worden ze niet waargenomen bij IPF of emfyseem alleen, vooral dikwandige grote cysten . Dit is echter niet voldoende om vast te stellen dat het CPFE-syndroom een aparte entiteit is, en de toevallige clustering van emfyseem en fibrose (twee rookgerelateerde aandoeningen) kan nog steeds niet worden uitgesloten .

conceptueel gezien zou een mogelijke aanpak om te bepalen of het CPFE-syndroom een afzonderlijke aandoening kan zijn, zijn aan te tonen dat de uitkomst ervan verschilt van die van IPF alleen. De vergelijking van de resultaten van CPFE met die van IPF heeft echter om een aantal redenen een grote uitdaging aan het licht gebracht. Sommige CPFE-reeksen omvatten alleen patiënten met IPF en geassocieerd emfyseem, terwijl andere in bredere zin andere fibrotische ILD ‘ s omvatten met een potentieel betere prognose (fibrotische niet-specifieke interstitiële pneumonie, desquamatieve interstitiële pneumonie, niet-classificeerbare pulmonale fibrose). Op enkele uitzonderingen na hebben de meeste studies de mate van fibrose niet gekwantificeerd en hebben daarom groepen patiënten met verschillende ernst van de ziekte bij aanvang vergeleken. De berekende mate van functionele afname van IPF en CPFE kan ook beïnvloed zijn door slijtvastheid, d.w.z. berekening van de gemiddelde veranderingen in functieparameters alleen bij proefpersonen die het overleefd hadden , met ondervertegenwoordiging bij follow-up van patiënten met de snelst progressieve ziekte. Als gevolg van deze methodologische beperkingen zijn de studies tot nu toe grotendeels onduidelijk en discordant geweest, waarbij verschillende studies suggereren dat CPFE een slechtere, vergelijkbare of zelfs betere prognose heeft dan IPF alleen. Een betere beoordeling van de prognose van CPFE en van voorspellende mortaliteitsfactoren in deze patiëntenpopulatie is gretig nodig om zich voor te bereiden op toekomstige onderzoeken.

om dit probleem opnieuw te bekijken, Jacob et al. in een retrospectieve cohort van 272 opeenvolgende patiënten met IPF uit hun database een zeer zorgvuldige evaluatie hebben uitgevoerd van de beeldvormingskenmerken. Zij hebben de omvang van emfyseem en die van ILD op basislijn high-resolution computed tomography (HRCT) gekwantificeerd, zowel met behulp van visuele analyse tot op de dichtstbijzijnde 5% en computergebaseerde analyse met de CALIPER software. In totaal had 39% van de patiënten emfyseem op HRCT, en zoals verwacht hadden deze patiënten meer behouden longvolumes dan hun tegenhangers met alleen IPF.

het belangrijkste resultaat van deze belangrijke studie was dat de aanwezigheid of de omvang van emfyseem geen effect had op de overleving na correctie voor de ernst van de uitgangswaarde. De totale ziektegraad op HRCT (totale mate van fibrose en emfyseem) en de uitgangswaarde van dlco waren beide voorspellend voor mortaliteit, wat de algehele ernst van parenchymale longdestructie weerspiegelt, maar de aanwezigheid van emfyseem was niet voorspellend voor mortaliteit bij aanpassing voor de totale uitgangswaarde.

dit belangrijke resultaat lijkt echter contra-intuïtief, omdat het betekent dat patiënten met CPFE hetzelfde risico op mortaliteit zouden ervaren als patiënten met alleen fibrose, ondanks dat zij een bijkomende ziekte (emfyseem) hebben. Maar in multivariate analyse was emfyseem onafhankelijk voorspellend voor mortaliteit bij het aanpassen voor ILD mate bij baseline (in plaats van het aanpassen voor dlco bij baseline). Interessant is dat de mate van emfyseem negatief correleerde met de mate van ILD, hetgeen eerdere studies reproduceerde , mogelijk omdat patiënten medisch advies inwinnen op een moment dat de longreserve is aangetast en de ernst van de longbetrokkenheid symptomen genereert, of deze gerelateerd zijn aan fibrose, emfyseem of een combinatie van beide. Zoals eerder gemeld hadden patiënten met CPFE bij de diagnose over het algemeen minder uitgebreide fibrose dan patiënten met IPF. Met andere woorden, patiënten met CPFE hadden een even slechte uitkomst als patiënten met IPF alleen, hoewel ze over het algemeen minder fibrose hadden en patiënten met CPFE hadden een slechtere uitkomst dan patiënten met IPF alleen voor een vergelijkbare mate van ILD.

IPF leek niet in een ander tempo te evolueren wanneer emfyseem naast elkaar bestond en de ernst van de longziekte verschilde niet veel tussen de subgroepen na aanpassing voor de totale ziektegraad . Voorzichtigheid is echter geboden bij het interpreteren van deze bevinding, in afwachting van bevestiging in andere cohorten. In elk onderzoek, vooral een retrospectieve studie, hoe uitstekend ook in kwaliteit, worden de resultaten beperkt door de dataset en de patiëntenpopulatie.

inderdaad, een opmerkelijke beperking van de studie door Jacob et al. is de relatief beperkte omvang van emfyseem in de studiepopulatie, en de conclusies kunnen verschillen in een populatie met IPF en ernstiger emfyseem. Vrijwel geen enkele patiënt had een obstructief beademingsdefect en slechts 11% (30 van de 272) patiënten had > 15% emfyseem op HRCT (een drempel die onlangs in abstracte vorm werd gerapporteerd, waarboven emfyseem-effecten in de loop van de tijd veranderen in longvolumes). Dit lage percentage kan, althans gedeeltelijk, verklaren dat de betrokkenheid van het longparenchym bij emfyseem of fibrose een ogenschijnlijk vergelijkbare invloed had op de totale mortaliteit, wat enigszins in tegenspraak is met de ervaring van artsen en de literatuur die verschillende percentages van ziekteprogressie tussen fibrose en emfyseem laat zien. Laten we denkbeeldige gevallen als (al te simplistisch) voorbeeld nemen. Het is nauwelijks denkbaar dat patiënt A met 5% ILD en 25% emfyseem, en patiënt B met 25% ILD en 5% emfyseem (patiënten zoals die we af en toe in de kliniek zien), voorwaarden hebben met vergelijkbare progressie en risico op mortaliteit, hoewel hun globale (cumulatieve) omvang van de ziekte vergelijkbaar is; terwijl het gemakkelijker is om voor te stellen dat patiënt C met 20% ILD en 0% emfyseem, en patiënt D met 10% ILD en 10% emfyseem (vergelijkbaar met patiënten in de studie), enigszins vergelijkbare resultaten kunnen hebben. In een populatie patiënten met een beperkte mate van emfyseem hebben patiënten met CPFE dezelfde prognose als patiënten met IPF, ondanks het feit dat ze over het algemeen minder uitgebreide fibrose hebben, en hun fibrose kan in een vergelijkbaar tempo toenemen als die van patiënten met IPF alleen, maar de gegevens zijn niet zo robuust bij patiënten met uitgebreider emfyseem.

een belangrijke moeilijkheid bij het bestuderen van de prognose van CPFE ligt in het aanpassen van de ernst van de ziekte, wat de resultaten van het onderzoek dramatisch beïnvloedt. Jacob et al. koos voor aanpassing voor de Globale ernst van longziekte, beoordeeld op basis van dlco bij baseline of op basis van de totale omvang van de ziekte bij HRCT (berekend door het optellen van emfyseem-en ILD-omvang). Een dergelijk postulaat impliceert enigszins dat functionele stoornis door emfyseem gelijk is aan functionele stoornis door fibrose, dat wil zeggen elke vorm van parenchymale vernietiging eindigt met soortgelijke gevolgen, ongeacht het mechanisme. Met deze aanpak had emfyseem geen invloed op de prognose bij IPF, behalve op de additieve effecten van zowel fibrose als emfyseem. Deze methode staat echter geen evaluatie toe van de vraag of emfyseem de uitkomst voor een bepaalde mate van fibrose beïnvloedt. Bovendien elimineert aanpassing voor DLCO als surrogaat voor de ernst van de ziekte verdere verschillen tussen groepen met betrekking tot het risico van pulmonale hypertensie, omdat DLCO al rekening houdt met pulmonale vasculopathie. Aangezien DLCO lager is bij personen met pulmonale hypertensie en bij personen met een hoog risico op het ontwikkelen van pulmonale hypertensie, maakt aanpassing voor DLCO het per definitie onmogelijk om een verschil in het risico op pulmonale hypertensie aan te tonen. In toekomstige studies zou het interessant zijn om te beoordelen of patiënten met gecombineerd emfyseem bij een vergelijkbare mate van pulmonale fibrose (een methode die in een eerdere studie door dezelfde groep werd gebruikt) een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van nieuwe pulmonale hypertensie.

hierbij moet worden opgemerkt dat de kwantificering van de ILD-omvang met behulp van de schuifmaat iets sterker was dan de ILD-visuele scores bij de mortaliteitsvoorspelling , wat een aanvulling is op recente studies die aantonen dat geautomatiseerde kwantitatieve methoden een potentiële rol kunnen spelen bij het voorspellen van de prognose bij IPF . Omgekeerd, visuele scores waren duidelijk superieur aan CALIPER score voor de kwantificering van emfyseem, misschien omdat geautomatiseerde lezingen van destructief emfyseem werden verward door honingraten. Geautomatiseerde kwantificering van HRCT is nog niet klaar voor prime time voor patiënten met CPFE.Interessant is dat de auteurs ook evalueerden of de verdeling van emfyseem met betrekking tot de locatie van longfibrose de functionele effecten van emfyseem bepaalde, een al lang bestaande vraag die een zorgvuldige kwalitatieve en kwantitatieve evaluatie van beeldvorming vereist. Zij vonden dat het geïsoleerde emfyseem (d.w.z. verre aan fibrose) onafhankelijk met lagere dlco en overdrachtscoëfficiënt werd geassocieerd maar geen effect op gedwongen vitale capaciteit had . In tegenstelling, emfyseem vermengd binnen gebieden van fibrose werd geassocieerd met behouden longvolumes, vermoedelijk door fibrose handhaven van de distale luchtwegen open en het voorkomen van hun ineenstorting. Daarom hebben verschillende emfyseem fenotypen (figuur 1) verschillende effecten op de longfunctie bij CPFE, met tegengestelde effecten van emfyseem op longvolumes en gasoverdracht.

concluderend, de studie van Jacob et al. verbetert dramatisch ons begrip van de prognose van patiënten met het aan roken gerelateerde CPFE-syndroom en van de determinanten ervan. Belangrijk is dat pulmonale fibrose bij patiënten met IPF en patiënten met IPF–emfyseem (CPFE) in gelijke mate kan toenemen en geassocieerd is met een hoog risico op mortaliteit. Een relevant gevolg voor de arts is dat patiënten met IPF en geassocieerd emfyseem behandeld moeten worden, vooral wanneer het gedrag van de ziekte overeenkomt met progressieve fibrose. De vooruitgang die op dit gebied is geboekt, onderstreept verder dat er een internationale, consensusdefinitie voor CPFE nodig is, als voorwaarde voor verdere studies en behandelingsproeven.