het belang van amoxicilline en amoxicilline-clavulanaat determinanten bij de diagnose van onmiddellijke allergische reacties op β-Lactams

Abstract

Achtergrond: onmiddellijke allergische reacties op β-lactamantibiotica worden beschouwd als een van de belangrijkste geneesmiddelovergevoeligheden. Een positieve huidtest (ST) met een combinatie van belangrijke en minder belangrijke penicillinedeterminanten is meestal voldoende om het vermijden van de boosdoener drug aan te bevelen, terwijl een negatieve ST meestal wordt gevolgd door een mondelinge uitdagingstest (OCT). Onlangs is bezorgdheid geuit over de rol van amoxicilline (AMX) ST in de diagnose van AMX allergie. Doel: het doel van deze studie was om de additieve waarde van AMX determinanten in STs te onderzoeken bij patiënten met directe overgevoeligheidsreacties op AMX of AMX-clavulanaat (AMX-C). Methode: Patiënten met een voorgeschiedenis van onmiddellijke AMX-of AMX-C-allergie ondergingen een ST met behulp van een combinatie van penicilloyl-polylysine (PPL) en kleine determinanten evenals AMX. Waar nodig werd een ST met AMX-C toegevoegd. Resultaten: eenendertig patiënten werden geëvalueerd. Acht patiënten, allen met een voorgeschiedenis van AMX-allergie, hadden alleen positieve reacties op de AMX-component. Twee patiënten met AMX-C-allergie hadden alleen een positieve ST-reactie op de AMX-C-component. Bovendien hadden slechts 14 patiënten (13 met AMX en 1 met AMX-C allergie) een positieve reactie op PPL, terwijl de meeste patiënten (54.8%) had positieve reacties op andere determinanten. Eén patiënt, die positief was voor AMX, ontwikkelde na de test verschillende urticariële laesies. Conclusies: huidtesten met AMX en AMX-C zijn verplicht bij patiënten met een onmiddellijke allergie voor deze geneesmiddelen. Het niet uitvoeren van het kan resulteren in een vals-negatieve ST die deze patiënten in gevaar brengt met anafylactische reacties tijdens een gevaarlijke OCT.

© 2016 S. Karger AG, Bazel

introductie

allergie voor β-lactam (BL) antibiotica wordt beschouwd als een belangrijk probleem voor de volksgezondheid. Hoewel epidemiologische gegevens suggereren dat tot 8% van de bevolking een positieve voorgeschiedenis van BL-allergie heeft, heeft slechts een klein deel van deze patiënten een echte allergie . Het abusievelijk etiketteren van een patiënt met allergie voor BL heeft een belangrijk effect en kan morbiditeit en zelfs mortaliteit beà nvloeden . Daarom is het belangrijk om gestandaardiseerde objectieve maatregelen te gebruiken om deze medische aandoening te bevestigen. Er zijn twee vormen van overgevoeligheid voor BL, ‘onmiddellijk’ en ‘niet onmiddellijk’ . De onmiddellijke, IgE-gemedieerde allergie bestaat uit ernstige, mogelijk levensbedreigende anafylactische reacties die binnen 1 uur na het nemen van het gewraakte geneesmiddel ontstaan. De niet-onmiddellijke overgevoeligheidsreactie kan optreden binnen <24 uur na toediening van BL en bestaat over het algemeen uit een niet-levensbedreigende huiduitslag .

om IgE-gemedieerde overgevoeligheid onmiddellijk te diagnosticeren, is een huidtest (ST), gevolgd door een orale provocatietest (Oct), toegediend onder strikt medisch toezicht, gerechtvaardigd . Sommige instellingen gebruiken de basofielactiveringstest wanneer er een hoog klinisch vermoeden is van IgE-gemedieerde overgevoeligheid maar negatieve ST-resultaten, maar deze test is in de meeste centra niet beschikbaar . Een ST wordt gedaan gebruikend verscheidene penicillinedeterminanten, met inbegrip van de FDA-goedgekeurde belangrijke determinant penicilloyl-polylysine (PPL) samen met enkele minder belangrijke determinanten met inbegrip van penicilline G, en een ander minder belangrijk determinantmengsel (MDM), dat benzylpenicilline, benzylpenicillloic zuur, en benzylpenicillloate bevat, die in Europa beschikbaar is. Sommige groepen gebruiken ook amoxicilline (AMX) met of zonder AMX-clavulanaat (AMX-C) voor huidtesten, afhankelijk van de dader drug . Helaas bestaat er geen consensus over het optimale St-regime en het OCT-protocol. Bij patiënten die worden verdacht van onmiddellijke, IgE-gemedieerde overgevoeligheid voor BL, is het uitvoeren van STs met alle beschikbare determinanten (PPL, MDM, penicilline G, en AMX) gevolgd door OTC, wanneer de ST negatief is, de gangbare praktijk in een deel van de medische centra, vooral in Europa . Niettemin is bezorgdheid geuit over de noodzaak om zowel MDM als AMX als ST-reagentia te gebruiken . In de V. S., is het getoond in een zeer grote groep ongeselecteerde patiënten met een geschiedenis van penicillineallergie dat zij veilig met een protocol gebruikend huid het testen slechts met PPL en penicilline G gevolgd door een mondelinge AMX uitdaging konden worden geëvalueerd als St negatief was .Het doel van onze studie was om de veiligheid en de additieve waarde van AMX en AMX-C determinanten te onderzoeken bij het testen van een kleine, zeer geselecteerde groep penicilline-allergische personen die zowel een positieve voorgeschiedenis hadden van onmiddellijke overgevoeligheid voor AMX en/of AMX-C als een positieve penicilline ST.

methoden

patiënten en onderzoeksopzet

dit was een prospectieve studie uitgevoerd tussen 2011 en 2015 in de eenheid allergie en Klinische Immunologie van het Meir Medical Center, Kfar Saba, Israël. De studie omvatte alle proefpersonen die naar onze polikliniek werden verwezen voor evaluatie van BL overgevoeligheid.

inclusiecriteria waren een positieve voorgeschiedenis van een onmiddellijke reactie op AMX of AMX-C samen met een positieve ST-reactie op ten minste één van de geteste determinanten, ongeacht de leeftijd van de patiënt. Een onmiddellijke reactie werd gedefinieerd als klinisch relevante tekenen of symptomen: urticaria, pruritus, angio-oedeem, gastro-intestinale symptomen, dyspneu of anafylactische shock (waarbij ten minste twee verschillende systemen betrokken waren) die binnen 1 uur na toediening van het geneesmiddel begon.

de uitsluitingscriteria omvatten niet-onmiddellijke reacties op penicilline die langer dan 1 uur na toediening van het geneesmiddel begonnen, een positieve voorgeschiedenis van allergie voor een andere BL (d.w.z. cephalosporinen), reacties die op een onbekend tijdstip na toediening van het geneesmiddel beginnen en patiënten die zich niet herinneren van de overgevoeligheidsreactie die, om onbekende redenen, werd ‘gemerkt’ als allergisch voor penicilline. Patiënten met een positieve voorgeschiedenis van een onmiddellijke reactie maar met negatieve ST-resultaten op alle geteste determinanten werden ook uitgesloten van de huidige studie. Deze studie werd goedgekeurd door de lokale ethische commissie.

huidtesten

alle proefpersonen werden grondig geïnterviewd door een allergoloog om het vermoedelijke type overgevoeligheid goed te definiëren. Daarna ondergingen alle patiënten een ST met PPL (1: 10 en 1:1), MDM (1:10 en 1:1), en AMX (1:10 en 1: 1) (Diater, Madrid, Spanje) en penicilline G 10.000 E/ml (Teva, Israël). Als de boosdoener BL AMX-C was, werden de patiënten ook getest met AMX-C 20 mg / ml (Augmentin; GlaxoSmithKline, Brentford, UK). Normale zoutoplossing en histamine fosfaat (Histatrol; Alk, Washington, N. Y., USA) (2,75 en 0,275 mg/ml voor prik en intradermale tests, respectievelijk) diende als negatieve en positieve controles, respectievelijk. De ST werd als positief beschouwd indien de langste wieldiameter ten opzichte van de controlegroep ≥5 mm was, samen met een positieve flare.

aanvankelijk werd een prik ST uitgevoerd, en indien negatief, werd een intradermale ST gedaan, eerst met de lagere concentraties en, indien negatief, met de hogere concentraties. ST resultaten werden gelezen na 15 minuten door de allergoloog. Nadat de ST-resultaten waren gelezen, werden patiënten gedurende 1 uur geobserveerd, en een follow-up telefonisch interview werd 1 week later gedaan in een poging om bijwerkingen gerelateerd aan de ST te documenteren.

statistische analyse

gegevens werden ingevoerd en getabelleerd met behulp van Excel 2007. Statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van SPSS versie 19 software. Gegevens worden gepresenteerd als middel-en standaardfouten voor continue variabelen. Vergelijkingen tussen groepen werden uitgevoerd met Student ‘S T test voor continue variabelen en met Fisher’ s exacte test voor categorische variabelen. Alle tests van hypothesen werden als significant beschouwd wanneer de tweezijdige waarschijnlijkheidswaarden p < 0,05 waren.

resultaten

in totaal werden 796 patiënten met vermeende overgevoeligheid voor BL geëvalueerd. Negenentachtig patiënten (11,2%) hadden een positieve voorgeschiedenis van een onmiddellijke allergie voor een BL. Negenentwintig patiënten (3,6%) hadden een negatieve ST voor alle determinanten getest en werden uitgesloten van deze studie. De overige 60 patiënten (7,5%) hadden een voorgeschiedenis die overeenkwam met een onmiddellijke IgE-gemedieerde allergie gecombineerd met een positieve ST. eenendertig patiënten (3,9%) hadden zowel een positieve voorgeschiedenis van een onmiddellijke allergie voor AMX of AMX-C als een positieve ST voor ten minste één van de determinanten en werden in onze studie opgenomen. De overige 29 patiënten hadden een positieve voorgeschiedenis van nonpenicilline BL (d.w.z. cefalosporine) en werden daarom uitgesloten van de huidige studie. ST was positief bij 6 patiënten (19,3%) per prick, bij 5 patiënten (16,1%) door intradermale testen met de lagere concentratie en bij 20 patiënten (64,5%) door intradermale testen met de hogere concentratie. De kenmerken van de patiënt worden weergegeven in Tabel 1. De boosdoener was AMX bij 24 proefpersonen (77,4%). Urticaria, met of zonder angio-oedeem, was het meest voorkomende klinische teken en trad op bij 29 patiënten (93,5%) binnen 1 uur na inname van het gewraakte geneesmiddel. De leeftijdsverdeling van de patiënten was breed, variërend van 9 maanden tot 72 jaar.

zestien patiënten (51,6%) hadden een positieve ST voor de AMX-component. Acht patiënten (25,8%), die allen een voorgeschiedenis van AMX-allergie hadden, reageerden alleen op de AMX-component (fig. 1). Bovendien hadden slechts 14 patiënten (45,1%), 13 met AMX en 1 met AMX-C-allergie, een positieve reactie op PPL, terwijl de meerderheid van de patiënten (54,9%) een positieve reactie had op een of meer andere determinanten dan PPL (fig. 1). Slechts 2 patiënten (6,5%), 1 met AMX en 1 met AMX-C-allergie, hadden een positieve reactie op penicilline G. twee van de 7 patiënten met AMX-C-allergie hadden alleen een positieve ST-reactie op AMX-C, 3 patiënten hadden een positieve reactie op AMX en AMX-C, 1 patiënt had een positieve reactie op AMX-C en penicilline G, en 1 patiënt had een positieve reactie alleen op PPL.

hoewel patiënten die een negatieve reactie hadden op de AMX-component de neiging hadden jonger te zijn dan patiënten met een positieve reactie, bereikte dit verschil geen statistische significantie (respectievelijk 15,4 ± 17,1 en 24,6 ± 27 jaar; p = 0,2). Er werd geen verschil gevonden in de demografische of klinische gegevens tussen patiënten met en zonder een positieve ST-reactie op AMX, inclusief het tijdsinterval tussen de allergische reactie en de test (tabel 1).

er werden geen bijwerkingen gemeld, behalve voor een 15-jarige patiënt bij wie de ST alleen positief was voor AMX. Ze ontwikkelde systemische pruritus vergezeld van een paar urticariële laesies onmiddellijk na ST met de hogere concentratie nadat ST met de lagere concentratie negatief was geweest. Intramusculaire epinefrine en orale antihistamine resulteerden in het verdwijnen van alle symptomen binnen enkele minuten.

discussie

gedurende 70 jaar is het optimale protocol voor een veilige evaluatie van het grote aantal personen met een voorgeschiedenis van een onbevestigde penicillineallergie voor een actieve, klinisch significante, IgE-gemedieerde penicillineallergie nog steeds controversieel. De oral AMX challenge onder observatie wordt beschouwd als de gouden standaard test . Het testen van de huid wordt hoofdzakelijk gedaan om het aantal ernstige mondelinge uitdagingsreacties te minimaliseren, nog niet overdiagnose penicillineallergie. In het verleden werd aangenomen dat een groot deel van de patiënten met een onmiddellijke allergie voor penicilline zal reageren op de belangrijkste component van penicilline (PPL) in een ST . Een klein deel van deze patiënten reageerde op andere penicillinemetabolieten, gedefinieerd als minder belangrijke determinanten. In de loop der jaren hebben studies aangetoond dat het combineren van PPL met minder belangrijke determinanten geschikt is voor de evaluatie van patiënten waarvan wordt vermoed dat ze een onmiddellijke allergie voor BL hebben . Niettemin, recente gegevens suggereren dat de verschuiving van het gebruik van het klassieke benzylpenicilline antibioticum naar de nieuwe semisynthetische penicillines, vooral AMX en AMX-C, PPL niet langer de meest relevante hapten in de evaluatie van penicilline allergie heeft gemaakt . Accumulerend bewijs suggereert dat een specifieke selectieve reactie op de zijketens van AMX en AMX-C het belangrijkste immunologische mechanisme is dan de kruisreactiviteit op de gemeenschappelijke BL-structuur . Gebruikend semisynthetic penicillins zoals AMX of AMX-C wanneer het testen die patiënten met veronderstelde allergie aan BL is gemeenschappelijke praktijk in verscheidene centra, vooral in Europa geworden . Echter, sommige centra, vooral in de VS, nog steeds het gebruik van PPL zonder semisynthetische penicillines .

in deze studie richtten we ons specifiek op de zeer kleine subgroep van individuen met een positieve voorgeschiedenis van penicillineallergie voor de semisynthetische penicillinen, AMX en AMX-C, en een positieve penicilline ST. Ten eerste merkten we op dat meer dan de helft van de patiënten met onmiddellijke overgevoeligheidsreacties op BL een van deze twee antibiotica als boosdoener meldde. Bovendien had meer dan de helft van onze patiënten een positieve reactie op de AMX-component, en ongeveer 26% van de patiënten had een selectief positief ST-resultaat alleen voor deze component. Deze bevinding is in overeenstemming met de resultaten van eerdere publicaties . Verder reageerde minder dan de helft van de patiënten op de belangrijkste determinant PPL. Dus, het gebruik van alleen PPL met de penicilline G determinant, zoals onlangs werd gesuggereerd door Macy, zou hebben geresulteerd in een vals negatief ST resultaat in meer dan de helft van onze patiënten (54,9%). Hoewel we de klinische betekenis van deze positieve AMX of AMX-C ST resultaten niet kennen, omdat deze patiënten geen orale uitdaging ondergingen, kan een vals negatieve ST de patiënt in gevaar brengen met een anafylactische, levensbedreigende reactie na OCT .

zoals voor AMX-C specifiek, was het aantal AMX-C-allergische patiënten vrij klein. Niettemin reageerden slechts 2 van de 7 patiënten (28,5%) op een van de ‘klassieke’ determinanten, terwijl de meeste van deze patiënten alleen reageerden op een of beide of beide AMX en AMX-C. Nogmaals, het niet gebruiken van AMX of AMX-C bij het testen van deze subpopulatie zou bij 5 van de 7 patiënten (71,5%) tot een vals negatief resultaat hebben geleid.Er is gesuggereerd dat de klinische presentatie van personen met een allergie voor penicilline verschilt met betrekking tot hun immunologische respons op major vergeleken met minor determinanten. Proefpersonen met een positieve ST op de belangrijkste determinant hebben de neiging om na blootstelling aan BL Last te hebben van een urticariële uitslag, terwijl proefpersonen met een positieve ST op de minder belangrijke determinanten vaker last hebben van anafylactische shock na blootstelling aan BL . Wat de belangrijkste determinant betreft, werd gespeculeerd dat dit fenomeen verband hield met de ontwikkeling van IgG-blokkerende antilichamen tegen benzylpenicilline, waardoor de ontwikkeling van een systemische reactie werd voorkomen . In onze studie was er geen significant epidemiologisch of klinisch verschil tussen patiënten met een positieve of negatieve AMX ST-reactie. Dit is mogelijk te wijten aan de kleine steekproefgrootte en het hoge percentage urticaria als klinisch presenterend teken bij onze proefpersonen.

bijwerkingen na ST met AMX en AMX-C omvatten meestal urticariële huiduitslag, maar zeldzame gevallen van anafylactische shock zijn ook beschreven . De gerapporteerde percentages van algemene bijwerkingen na ST variëren van 5 tot 11% van de gevallen, afhankelijk van de studie . In dit onderzoek ontwikkelde slechts 1 patiënt (3,2%) bij wie de ST alleen positief was voor AMX een lichte urticariële uitslag die onmiddellijk na toediening van de behandeling verdween.

deze studie heeft weinig beperkingen. De eerste is het kleine aantal patiënten. Toch zijn onze bevindingen in overeenstemming met die van anderen . Ten tweede hebben we geen OCT uitgevoerd, wat de gouden standaard is voor het bevestigen van een onmiddellijke allergiediagnose, vanwege veiligheids-en ethische redenen. Dit is in overeenstemming met de klinische richtlijnen en de gangbare praktijk . De potentiële vermindering van morbiditeit van positieve orale uitdagingen zal nog steeds moeten worden vergeleken met de bekende morbiditeit geassocieerd met een onnauwkeurige penicilline allergie aanwijzing.Ten derde hebben we geen gebruik gemaakt van de clavulaanzuurkit (Diater), die de voorkeur heeft voor de evaluatie van clavulaanzuurallergie, omdat deze niet beschikbaar was op het moment dat de studie werd uitgevoerd. AMX-C gebruikt in huidtesten is beperkt tot een concentratie van 20 mg/ml als gevolg van een mogelijk irriterend effect in hogere concentraties, waardoor de gevoeligheid van de test wordt verminderd .Tot slot wijst de huidige studie erop dat het gebruik van STs met de AMX-en AMX-C-determinanten verplicht is bij patiënten met een positieve voorgeschiedenis van een onmiddellijke allergische reactie op deze geneesmiddelen. Aangezien deze, momenteel, de algemeen gebruikte penicillines zijn, kan het nalaten om hen op te nemen wanneer het uitvoeren van het testen van de penicillinehuid patiënten met onmiddellijke reacties op BL in gevaar brengen als zij aan een ongerechtvaardigde OCT worden blootgesteld die op een vals negatief ST wordt gebaseerd die deze componenten ontbreekt.

auteur contacten

Details over artikel / Publicatie

Copyright / Drug Dosering / Disclaimer

Copyright: Alle rechten voorbehouden. Geen enkel deel van deze publicatie mag worden vertaald in andere talen, gereproduceerd of gebruikt in welke vorm of op welke wijze dan ook, elektronisch of mechanisch, met inbegrip van fotokopieën, opname, microscopie, of door een systeem voor het opslaan en ophalen van informatie, Zonder schriftelijke toestemming van de uitgever.
dosering van het geneesmiddel: de auteurs en de uitgever hebben alles in het werk gesteld om ervoor te zorgen dat de selectie en dosering van het geneesmiddel zoals beschreven in deze tekst in overeenstemming zijn met de huidige aanbevelingen en praktijk op het moment van publicatie. Gezien het lopende onderzoek, de wijzigingen in de overheidsvoorschriften en de constante stroom van informatie met betrekking tot medicamenteuze therapie en medicijnreacties, wordt de lezer echter verzocht de bijsluiter voor elk geneesmiddel te controleren op eventuele veranderingen in indicaties en dosering en op toegevoegde waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen. Dit is vooral belangrijk wanneer het aanbevolen middel een nieuw en/of zelden gebruikt geneesmiddel is.
Disclaimer: De verklaringen, meningen en gegevens in deze publicatie zijn uitsluitend die van de individuele auteurs en bijdragers en niet van de uitgevers en de uitgever(s). Het verschijnen van advertenties of/en productreferenties in de publicatie is geen garantie, goedkeuring of goedkeuring van de geadverteerde producten of diensten of van hun effectiviteit, kwaliteit of veiligheid. De uitgever en de redacteur(s) wijzen de verantwoordelijkheid af voor eventuele schade aan personen of goederen als gevolg van ideeën, methoden, instructies of producten waarnaar in de inhoud of advertenties wordt verwezen.