identificeren van Chinese kruidengeneeskunde netwerk voor eczeem: implicaties uit een landelijke Prescription Database
Abstract
eczeem is een zeer voorkomende dermatologische ziekte die de kwaliteit van leven van de patiënt ernstig kan beïnvloeden. Chinese kruidengeneeskunde (CHM) wordt vaak gebruikt in combinatie voor eczeem als gevolg van de gecompliceerde pathogenese. Deze studie was gericht op het identificeren van een CHM netwerk voor de behandeling van eczeem door gebruik te maken van een landelijke database. In 2011, 381.282 CHM voorschriften gemaakt voor eczeem (ICD-9-CM 692.x) werden verkregen uit de National Health Insurance Research Database (NHIRD) in Taiwan en geanalyseerd met behulp van association rule mining en social network analysis. Van de 661 beschikbare CHM ‘ s werden 44 belangrijke combinaties geïdentificeerd. Onder de CHM netwerken, zeven clusters met de overheersende traditionele Chinese geneeskunde (TCM) patroon werden herkend. De grootste CHM-cluster werd gebruikt om het wind-vochtigheid-hitte-patroon te behandelen, en Xiao-Feng-San (24,1% van alle voorschriften) was de kern van deze cluster met anti-ontsteking, antioxidatie en antiallergische effecten. Lonicera japonica (11.0% van alle voorschriften) met forsythia suspense (17,0% van alle voorschriften) was de meest gebruikte CHM-combinatie en was ook de kernbehandeling voor de behandeling van het warmtepatroon, waarin een antimicrobieel effect wordt gevonden. CHM netwerk analyse is nuttig voor TCM artsen of onderzoekers om kandidaten voor de klinische praktijk of verdere studies te kiezen.
1. Inleiding
eczeem is een voorkomende chronische inflammatoire dermatologische ziekte, met een toenemende prevalentie en financiële last, vooral in Aziatische landen . Naast het feit dat sterk geassocieerd met andere comorbidities, eczeem wordt gekenmerkt door frequente terugvallen van de huid jeuk, erytheem, krassen, en afscheiding en dus kan ernstig van invloed zijn op de patiënten’ kwaliteit van leven . Terwijl er geen definitieve behandeling voor eczeem is, worden antihistaminica, corticosteroïden, verzachtende middelen, en zelfs immune-modulerende agenten vaak gelijktijdig gebruikt om symptomen te controleren. Corticosteroïden zijn een van de belangrijkste en effectieve behandelingen voor eczeem veroorzaakt door een TH2 dominante immuunrespons . Nochtans, leiden de terugkerende symptomen van eczema algemeen tot het langdurige gebruik van corticosteroids die bijwerkingen, met inbegrip van huidatrofie en angioectasia kunnen veroorzaken die gemakkelijk tot het aftappen, immunosuppressie, euforie, en endocriene dysfunctie kunnen leiden . Vanwege de ontoereikendheid van de huidige behandeling blijft het vinden van een optimale behandelingsstrategie om eczeem zonder complicaties op lange termijn te behandelen een dringende kwestie .Traditionele Chinese geneeskunde (TCM) is een van de meest gebruikte alternatieve geneesmiddelen in Taiwan vanwege de waargenomen gunstige werkzaamheid met minder bijwerkingen . Stijgingen in de kosten en het gebruik van TCM met inbegrip van Chinese kruidengeneeskunde (CHM), acupunctuur, en massage zijn gemeld in de afgelopen jaren. Met betrekking tot behandeling voor eczeem, wordt CHM veel vaker gebruikt dan andere modaliteiten van TCM . Ondanks de hoge prevalentie van het gebruik van CHM, is de samenstelling van CHM voorschriften voor eczeem onduidelijk en dergelijke onderzoeken ontbreken. Het analyseren van deze voorschriften is belangrijk om de rol te verduidelijken die CHM in de behandeling van eczema en ook in de selectie van geschikte kandidaten voor klinische proeven en bankstudies kan spelen, vooral wanneer CHM in de dagelijkse praktijk van klassieke TCM kan verschillen . Bovendien kan de hoge heterogeniteit in CHM die in meta-analyses van systematische beoordelingen wordt gerapporteerd, verband houden met een gebrek aan informatie over de CHM-voorschriften die in de klinische praktijk worden gebruikt .
een CHM-netwerk is nuttig bij het begrijpen van de grondgedachte van CHM-voorschriften door een grafische demonstratie van relaties tussen CHM ‘ s . Netwerkanalyse is vooral belangrijk wanneer men probeert te begrijpen hoe recepten worden gemaakt, aangezien TCM-artsen vaak vijf tot zes CHM ‘s in één recept combineren uit honderden beschikbare CHM’ s . De keuze van de CHMs is voornamelijk afhankelijk van de kenmerken van de andere CHMs, zoals vier qi en vijf smaken, in hetzelfde recept. Specifieke verbindingen tussen paren van CHM ‘ s, zoals kruidenparen, zijn de belangrijkste componenten van CHM-voorschriften, en Zo kan een geavanceerd CHM-netwerk worden gevormd . Daarnaast kunnen verdere studies naar de werkzaamheid en werkzame bestanddelen worden vergemakkelijkt op basis van een CHM-netwerk .
deze studie was gericht op het identificeren van een CHM-netwerk voor de behandeling van eczeem, bestaande uit veelgebruikte CHMs en combinaties door het analyseren van een landelijke receptendatabase. Deze bevindingen zijn niet alleen nuttig in het kennen van de grondgedachte van CHM formulering, maar ook voordelig voor verdere studies bij het selecteren van hun kandidaten.
2. Materiaal en methoden
2.1. Gegevensbron
in deze studie werd gebruik gemaakt van een cross-sectionele CHM-prescription dataset afkomstig van de National Health Insurance Research Database (NHIRD), Taiwan. Het National Health Insurance (NHI) programma werd opgericht in Taiwan in 1995 en biedt momenteel uitgebreide medische zorg voor meer dan 99% van de 23 miljoen inwoners. Alle informatie die nodig is voor de NHI-vergoeding, inclusief geslacht, geboortedatum, redenen voor bezoeken en interventies (inclusief medicatie, frequentie en duur), onderzoeken besteld door de artsen, recepten en uitgaven, wordt gedigitaliseerd en opgeslagen in de NHIRD. Het identificatienummer van de patiënt wordt gecodeerd in de NHIRD, en dus kan de ware identiteit van een individu niet worden getraceerd. Om de reden van elk bezoek te verifiëren, worden maximaal drie diagnoses geregistreerd met behulp van de International Classification of Diseases, negende herziening, Clinical Modification (ICD-9-CM) codes. Bovendien is de eerste diagnosecode vereist om de belangrijkste reden voor elk bezoek te zijn. De betrouwbaarheid van ICD-9-CM codering als redenen voor bezoeken is bewezen, en de NHIRD zelf is met succes gebruikt voor vele studies met inbegrip van kernbehandelingen van recept analyse en analyse van de kenmerken van patiënten die TCM . Bovendien is het gebruik van CHM uniek in Taiwan. De vergoedingen voor zowel CHM als western medicine (WM) worden op gelijke wijze betaald, waardoor patiënten vrij zijn om behandelingen zonder vooroordelen te kiezen. Door de hoge dekking van de NHI, kunnen de resultaten van analyse met behulp van recepten worden gezien als een algemene consensus, en potentiële selectie of verwijzing bias kan daarom effectief worden geëlimineerd .
2.2. Onderzoekspersonen
ter identificatie van bezoeken voor TCM behandelingen voor eczeem, een enkele diagnose van eczeem (ICD-9-CM code: 692.x) werd gebruikt. Eczeem bestaat uit een reeks aanhoudende dermatologische manifestaties, waaronder huidpruritus, erytheem, zwelling en lichenificatie met prominente krassen. Bezoeken met een eerste ICD-9-CM code anders dan 692.x of andere ICD-9-CM codes in de tweede of derde diagnose werden uitgesloten om mogelijke verstorende bias op het recept veroorzaakt door comorbiditeiten te minimaliseren.
2.3. Chinese kruidengeneeskunde Prescription Dataset
alle bezoeken met CHM recepten voor eczeem in 2011 werden gebruikt om de CHM prescription dataset te construeren. Herbal formulas (HF) en single herbs (SH) zijn de enige soorten CHM terugbetaald door de NHI in Taiwan. SH, zoals Angelica sinensis (Dang Gui), omvatten kruiden, dierlijke delen, en mineralen opgenomen in TCM materia medica terwijl HF, zoals Xiao-Feng-San (XFS), zijn samengesteld uit verschillende sh met vaste verhoudingen volgens TCM klassiekers. HF en SH worden verwerkt tot een geconcentreerde poedervorm, en TCM-artsen zijn in staat om meerdere HF of SH vrij te combineren tot één recept om de therapeutische doelen te bereiken.
2.4. Statistische analyse
het toepassen van association rule mining (ARM) met social network analysis (SNA) op grootschalige prescription datasets is nuttig bij het verkennen van CHM-netwerken, zoals we eerder rapporteerden . ARM wordt gebruikt om veelgebruikte CHM ‘ s en hun combinaties te identificeren, terwijl het CHM-netwerk kan worden vastgesteld door CHM-combinaties in SNA op te nemen. ARM is één van de het meest meestal gebruikte data-mining technieken en is uitgebreid gebruikt om relaties tussen studiedoelen zoals combinaties van CHMs, coprescripties van WM drugs, comorbidities van ziekten, en het syndroom van TCM te onderzoeken . In het ARMMODEL worden twee doorslaggevende factoren, de ondersteuningsfactor en de betrouwbaarheidsfactor, gebruikt om veelgebruikte CHM-en CHM-combinaties te onderzoeken. De ondersteuningsfactor vertegenwoordigt de prevalentie van een individuele CHM, en de vertrouwensfactor vertegenwoordigt de sterkte van verbinding tussen CHMs. Een hogere ondersteuningsfactor van een CHM betekent dat de CHM vaker wordt gebruikt, terwijl een hogere betrouwbaarheidsfactor tussen twee CHM ‘ s betekent dat de relatie dichterbij is. Het gedetailleerde algoritme werd beschreven in ons vorige werk . De drempels van steun-en betrouwbaarheidsfactoren werden vastgesteld op respectievelijk 1% en 30%, volgens onze ervaring in de analyse van CHM voor urticaria .
de relaties tussen CHM ‘ s worden geïllustreerd door SNA, een krachtige analytische methode om een geavanceerd CHM-netwerk te presenteren met behulp van de hiërarchische clustermethode . Verschillende metingen worden gebruikt om het CHM-netwerk te karakteriseren, waaronder modulariteit, graad en centraliteit . Graad vertegenwoordigt de frequentie van verbindingen met een bepaalde CHM, en modulariteit vertegenwoordigt de geschiktheid van CHM clustering. Zodra de beste modulariteit is verworven, worden CHMs met nauwere relaties geclassificeerd als één cluster met relaties van verschillende clusters die zo ver mogelijk zijn. Het gedetailleerde algoritme werd gerapporteerd in een vorige studie . Deze grafische presentatie van de combinatiepatronen van CHM is nuttig om de rol van CHM in het behandelen van diverse ziekten, met inbegrip van eczema te begrijpen. De open-source software ” R “met het” arule ” pakket werd gebruikt om belangrijke CHM combinaties te verkrijgen en het CHM netwerk te visualiseren in deze studie.
3. Resultaten
in 2011 werden 381.282 CHM-voorschriften gemaakt voor 132.971 eczeem-patiënten. De meeste CHM-gebruikers waren vrouw (62,6%), de meeste waren tussen 21 en 30 jaar oud en meer dan twee derde was volwassen (Tabel 1). In totaal werden 661 CHMs, inclusief SH en HF, gebruikt en gemiddeld werd ongeveer 5,8 CHMs per recept gebruikt. Meerdere CHM ‘s werden vaak gebruikt in één recept, en meer dan 90% van de recepten bestond uit ten minste twee CHM’ s (Figuur 1).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||
van de 661 beschikbare CHM ‘s gebruikt voor de behandeling van eczeem in de CHM prescription dataset, worden de top 10 meest gebruikte CHM’ s (inclusief SH en HF) weergegeven in Tabel 2 en 3. XFS was de meest gebruikte HF (24.1%), gevolgd door Qing-Shang-Fang-Feng-Tang (14,9%), Xian-Fang-Huo-Ming-Yin (12,5%) en Huang-Lian-Jie-Du-Tang (10,9%) (Tabel 2). Van alle sh werd Forsythia suspensa (Lian Qiao) het meest gebruikt (17,0%), gevolgd door Coix lacryma-jobi (Yi Yi Ren) en Taraxacum mongolicum (Pu Gong Ying), respectievelijk goed voor 12,7% en 12,1% van alle recepten (Tabel 3). De TCM artsen voorgeschreven HF meestal drie tot vier keer hogere dosering dan SH, op ongeveer 4 gm / dag voor HF en 1-1, 5 gm/dag voor sh (tabellen 2 en 3).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
in deze studie werden vierenveertig belangrijke CHM-combinaties onderzocht, waarvan de top 10 meest voorkomende in Tabel 4 zijn vermeld. Lonicera japonica (Jin Yin Hua) met Forsythia suspensa (Lian Qiao) was de meest voorkomende combinatie (5,0% van alle recepten), op de voet gevolgd door XFS met Dictamnus dasycarpus (Bai Xian Pi) (4,8% van alle recepten) (Tabel 4). XFS leek een belangrijke rol te spelen bij de behandeling van eczeem omdat het in 4 van de 10 combinaties werd gebruikt. Bovendien werd het belang van zijn rol bij de behandeling van eczeem duidelijk aangetoond toen alle significante combinaties van CHMs door SNA werden geclusterd.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
zeven clusters werden gevonden in het CHM-netwerk voor de behandeling van eczeem door alle CHM-combinaties te analyseren zoals geïllustreerd in Figuur 2, waarin grotere cirkels en dikkere verbindingslijnen respectievelijk een hogere prevalentie van CHM en de combinatie vertegenwoordigden. Elke cluster had een overheersend TCM-syndroom zoals aangegeven bij de toepassing van de kenmerken van elke CHM op het netwerk; zo werden de CHMs voor windvochtigheid en het hittesyndroom voornamelijk gegroepeerd in cluster 1 (Figuur 2). CHM ‘ s in dezelfde cluster hadden sterke interconnecties, terwijl sommige clusters werden gebruikt in combinatie, bijvoorbeeld cluster 1 (wind-vochtigheid-warmte syndroom) met cluster 6 (wind-syndroom) en cluster 2 (warmte-toxinesyndroom) met clusters 4 (bloedwarmte), 5 (warmte-toxine), of 6 (wind). XFS stond centraal in het grootste cluster in het CHM-netwerk (Figuur 2).
de farmacologische mechanismen van CHM werden vervolgens benaderd in een PubMed-zoekopdracht en worden samengevat in Tabel 5 (laatst bezochte datum: 2014/6/30). Antioxidatie, anti-inflammatoire, en antiallergische effecten werden vaak gevonden onder de algemeen gebruikte CHMs. XFS was echter de enige CHM die naar verluidt alle effecten had. Interessant is dat antimicrobiële effecten werden gemeld in sommige CHM ‘ s, waaronder Huang-Lian-Jie-Du-Tang, Forsythia suspensa (Lian Qiao) en Lonicera japonica (Jin Yin Hua).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4. Discussie
voor zover wij weten is dit de eerste landelijke studie die een CHM-netwerk voor de behandeling van eczeem onderzocht. In deze studie waren de meeste CHM-gebruikers volwassen vrouwen, wat verenigbaar is met eerdere rapporten waarin de piekleeftijd van het optreden van eczeem werd gemeld van 18 tot 29 jaar . De artsen van het TCM schreven gewoonlijk meerdere CHMs voor met een gemiddelde van 5,8 CHMs per recept en meer dan 90% van de recepten die in dit onderzoek meer dan 3 CHMs bevatten (figuur 1). Dit resultaat is vergelijkbaar met ons eerdere werk over urticaria (een gemiddelde van 5,46 CHMs per recept), en dit kan verband houden met het feit dat zowel urticaria en eczeem zijn ziekten met een ingewikkelde pathogenese .
we stellen een CHM-netwerk voor om eczeem te behandelen, inclusief de veelgebruikte CHM ‘ s en hun relaties in deze studie, en dit netwerk kan nuttig zijn om het gecompliceerde CHM-behandelingsmodel, “TCM pattern identification and treatment,” of “bian-zheng-lun-zhi” in het Chinees te begrijpen . “TCM patroon,” of zheng, is een beknopte samenvatting van de symptomen van de patiënt volgens TCM theorie, en CHMs worden voorgeschreven voor het TCM patroon. Wegens verscheidenheid in de manifestaties van de patiënt, kunnen verscheidene TCM patronen voor één enkele ziekte worden geà dentificeerd, en het kan in verschillende mate in elke patiënt bestaan. Om met deze gecombineerde TCM-patronen om te gaan, gebruiken TCM-artsen meestal verschillende CHM ‘ s gericht op bepaalde patronen in één recept, en dus wordt een CHM-farmacologisch netwerk gebruikt met het concept van “multiple target, complex diseases” . Daarom is het onderzoeken van CHM combinaties en de bouw van een CHM netwerk belangrijker dan het bestuderen van slechts één individuele CHM. Om dit doel te bereiken, werd SNA gebruikt om het CHM-netwerk grafisch te demonstreren in deze studie. De modulariteit, de beslissende parameter die wordt gebruikt om clusters te onderzoeken, resulteerde in elke cluster van CHMs die sterke binnen-clusterverbindingen en zwakke tussen-clusterverbindingen hebben, en dit proces is gelijkaardig wanneer het voorschrijven van CHMs. TCM artsen meestal kiezen voor een groep van CHMs voor de belangrijkste TCM patroon en voeg dan andere CHMs voor kleine TCM patronen of symptomen. Wegens dit, is SNA gebruikt om CHM-netwerken voor vele ziekten te analyseren .Ons voorgestelde CHM-netwerk voor eczeem wordt grafisch aangetoond in Figuur 2 en kan een waardevolle referentie zijn voor TCM-artsen bij het kiezen van CHM ‘s voor bepaalde TCM-patronen onder eczeem-patiënten uit het enorme aantal beschikbare CHM’ s. Bij het toepassen van de kenmerken van het CHM in het CHM-netwerk konden de TCM-patroon-CHM-relaties worden gezien, hoewel de informatie over het TCM-patroon van elke patiënt niet in de oorspronkelijke dataset werd verstrekt. Het CHM voor het wind-vochtigheid-warmtepatroon vormde de grootste cluster, terwijl het warmtepatroon in bijna alle clusters bestond, wat vergelijkbaar is met een eerder onderzoek . Het vocht-warmte patroon wordt gekenmerkt door jeuk van de huid, erytheem, lokale warmte, afscheiding en zwelling in terugval en wordt meestal veroorzaakt door chronische inflammatoire dermatologische processen . Deze manifestaties zijn diagnostische kenmerken van eczeem, en de hoge prevalentie van dit patroon kan worden gerelateerd aan het natte klimaat in Taiwan . Bovendien wordt het windpatroon gekenmerkt door snelle bewegingen en snelle veranderingen in dermatologische symptomen en presenteert ook als de trekkende huidletsels rond het hele lichaam algemeen gevonden onder eczeem patiënten. Daarom vormen combinaties van wind, vochtigheid en warmte de meerderheid van de TCM patronen onder eczeem patiënten en daarom worden specifieke CHM ‘ s gebruikt voor de verschillende combinaties van deze patronen.
XFS bleek de belangrijkste CHM te zijn voor de behandeling van eczeem van alle CHM ‘s, aangezien het de kern was van cluster 1 (wind-vochtigheid-warmtepatroon) en vele andere CHM’ s werden gecombineerd met XFS om eczeem effectief te behandelen (Tabel 4). XFS is gebruikt als een CHM voor honderden jaren om wind vochtigheid en hitte voor jeuk, erytheem, en het zwellen huidletsels met afscheiding te verdrijven, en zijn doeltreffendheid in het behandelen van atopische dermatitis is bewezen . Bovendien is XFS gemeld om uitgebreidere anti-inflammatory, antiallergic, en antioxidative gevolgen in het behandelen van eczema te hebben in vergelijking met andere CHMs voor eczema wordt gebruikt die . Door de onbalans van Th1-en Th2-cellen te moduleren, kan XFS de spiegels van serum IL-4 en interferon-gamma verlagen, wat vervolgens de constitutie van de patiënt kan corrigeren en de symptomen kan verlichten . Deze brede waaier van actie op zowel farmacologisch mechanisme als TCM patroon kan de reden zijn waarom XFS het belangrijkste CHM in de behandeling van eczema is.
de additieve effecten van andere CHMs gecombineerd met XFS zijn ook opmerkelijk. TCM-artsen gebruiken meestal andere CHM ‘s met XFS om de effectiviteit op het grote patroon te verbeteren of om andere kleine TCM-patronen te dekken, en deze combinaties van meerdere CHM’ s zijn gemakkelijk te zien in het CHM-netwerkdiagram. De combinatie van XFS, Kochia scoparia (Di Fu Zi), en Dictamnus dasycarpus (Bai Xian Pi) is de belangrijkste component van cluster 1, en de toevoeging van Kochia scoparia (Di Fu Zi) en Dictamnus dasycarpus (Bai Xian Pi) kan de werkzaamheid van XFS op het verdrijven van vocht en warmte verbeteren door het versterken van de anti-inflammatie en antiallergische effecten . Daarnaast wordt Lonicera japonica (Jin Yin Hua) meestal gecombineerd met Forsythia suspensa (Lian Qiao) en vormt het centrum van cluster 2 om het warmtepatroon van eczeem te behandelen. Deze combinatie wordt ook vaak gebruikt met cluster 6, Schizonepeta tenuifolia (Jing Jie) en Saposhnikovia divaricata (Fang Feng), die bekend zijn CHM paar gebruikt om pathogene wind te verdrijven. Deze combinatie kan gecombineerde effecten hebben op de behandeling van patiënten met het grote hittepatroon en het kleine windpatroon. De onduidelijke farmacologische mechanismen van Schizonepeta tenuifolia (Jing Jie) en Saposhnikovia divaricata (Fang Feng), vooral wanneer ze in combinatie worden gebruikt, rechtvaardigen toekomstige studies aangezien Lonicera japonica (Jin Yin Hua) en Forsythia suspensa (Lian Qiao) al bijna alle pathogenese van eczeem bestrijken .
het antimicrobiële effect is een andere interessante bevinding in het CHM-netwerk, waarin bijna alle clusters een CHM met antimicrobiële effecten hadden. Veel CHM ‘ s met de mogelijkheid om het warmtepatroon te behandelen hebben krachtige antimicrobiële effecten, zoals Huang-Lian-Jie-Du-Tang, Forsythia suspensa (Lian Qiao), Lonicera japonica (Jin Yin Hua), Coix lacryma-jobi (Yi Yi Ren) en Dictamnus dasycarpus (Bai Xian Pi) . Dit vinden impliceert de cruciale rol van microbiële besmettingen in relapsing eczema, die slechts in vroege rapporten is voorgesteld; nochtans, worden dergelijke besmettingen niet routinematig behandeld wegens bezorgdheid van drugresistentie . Niettemin, kan het gebruik van CHM aangeboren immuniteit verbeteren en een alternatieve methode verstrekken om microbiële besmettingen te controleren evenals om microben direct uit te roeien. Bijvoorbeeld, Huang-Liang-Jie-Du-Tang is gemeld om de fagocytic capaciteit van macrofagen te verhogen, en Coix lacryma-jobi (Yi Yi Ren) is gemeld om het aantal perifere cytotoxische T-cellen en NK-cellen te verhogen . Bijgevolg kan het combineren van deze antimicrobiële CHMs met conventionele therapie een potentiële therapie zijn om refractair eczeem te beheersen.
5. Conclusie
deze studie is de eerste farmacoepidemiologische studie die een CHM-netwerk voor de behandeling van eczeem voorstelt. Door visualisatie van het netwerk, kunnen kern CHMS en CHM combinaties voor de overeenkomstige TCM patronen en de grondgedachte achter de CHM formuleringen duidelijk worden gezien. Deze resultaten van deze studie kunnen worden beschouwd als een consensus onder TCM artsen in Taiwan, en ze kunnen daarom een waardevolle referentie voor zowel TCM artsen en onderzoekers om geschikte kandidaten voor klinische praktijk of toekomstige studies te selecteren.
ethische goedkeuring
het onderzoeksprotocol werd goedgekeurd en de certificatie werd vrijgesteld door de Institutional Review Board van de Chang Gung Memorial Foundation, Taipei, Taiwan (nr. 101-2290b).
belangenconflicten
de auteurs verklaren dat er geen belangenconflicten zijn met betrekking tot de publicatie van dit document.
erkenningen
dit werk werd ondersteund door een subsidie van het Chang Gung Memorial Hospital, Taiwan (CMRPG3B0761). Hsing-Yu Chen en Yi-Hsuan Lin zijn medeauteurs.
