Intraveneus Clonidine: een nuttige en Veiligheidsverdoving voor ernstig zieke kinderen

Aim

om het nut en de veiligheid van intraveneuze infusie van clonidine bij ernstig zieke kinderen te bepalen.

Methods

prospectief observationeel onderzoek in één centrum van januari 2013 tot December 2014. PICU van het ziekenhuis Sant Joan Déu.

resultaten

73 patiënten werden geïncludeerd. Mediane leeftijd 7,9 maanden. Redenen voor opname: respiratoir falen (42,5%) en post-cardiale chirurgie (30,1%). Mediane PICU verblijfsduur: 14 dagen. 72 patiënten werden geïntubeerd. De mediane dagen van het gebruik van clonidine waren 4. Reden voor het kiezen van clonidine: om eerdere sedatie te verbeteren. We vonden geen belangrijke bijwerkingen, maar wat asymptomatische bradycardie.

conclusies

Clonidine lijkt een goed alternatief te zijn voor sedatie bij ernstig zieke kinderen.

trefwoorden

Clonidine, sedatie, ernstig ziek kind

Inleiding

ernstig zieke kinderen die worden opgenomen op de pediatrische Intensive Care Unit (PICU) krijgen vaak analgesie en sedatie voor pijn, comfort en veiligheid. Bovendien omvatten de nieuwe doelstellingen van sedatie het behoud van het functioneren van het neuromusculaire systeem vroeg op ventilatorsteun, synchronisatie van de patiënt aan de beademing en het minimaliseren van de bijwerkingen van de bloedsomloop terwijl het evenwicht van het comfort en cognitieve capaciteiten van de patiënt .

opioïden en benzodiazepinen worden het vaakst toegediend, maar langdurig gebruik van deze geneesmiddelen gaat gepaard met tolerantie en onttrekking, onderdrukking van de ademhalingsdrift bij langdurige beademing, constipatie en vertraagde enterische voeding .

Clonidine is een gemengde alfa-1-en alfa-2-adrenoceptoragonist met een overheersende alfa-2-werking . Het heeft een sedatief effect dat wordt gemedieerd door binding aan post-synaptische alfa – 2-receptoren in de pontine locus ceruleus, waardoor de noradrenerge output wordt verminderd en daardoor het afvuren van remmende neuronen, voornamelijk het gamma-aminoboterzuursysteem, wordt vergemakkelijkt. Clonidine heeft een pijnstillende werking door binding aan alfa – 2-receptoren in de dorsale hoorn en supra-spinale plaatsen en daardoor de afgifte van P-substantie te verminderen . Het veroorzaakt ook perifere vasodilatatie en een daling van de systolische bloeddruk, hartslag en cardiale output door het verminderen van de activiteit van het sympathische zenuwstelsel. Clonidine heeft een verschillende mate van affiniteit voor andere cellulaire componenten die niet-adrenerge imidazoline-bindingsplaatsen (Naibs) worden genoemd. Het lijkt erop dat het hypotensieve effect van clonidine meer te danken zou zijn aan hun affiniteit voor één type NAIBS, die I1-receptoren worden genoemd .

omdat clonidine oplosbaar is in lipiden, dringt het door in de bloed-hersenbarrière om de hypothalamus en de medulla te bereiken . Het vereist geen omzetting in een andere substantie voorafgaand aan zijn actie en ongeveer 20-40% is gebonden aan proteã ne. 50% van het geneesmiddel wordt gemetaboliseerd in de lever tot inactieve metabolieten die worden uitgescheiden in de urine met een halfwaardetijd van 8-18 uur .

Clonidine kan dosisafhankelijke sedatie veroorzaken met cardiovasculaire stabiliteit en een merkbaar gebrek aan geneesmiddelentolerantie en-terugtrekking. Deze attributen suggereren dat clonidine een nuttig continu intraveneus kalmerend middel kan zijn bij het ernstig zieke kind .

het gebruik van clonidine in de pediatrie is de laatste 10-15 jaar toegenomen . Verscheidene studies beschrijven de gunstige gevolgen van clonidine voor premedication in pediatrische anesthesie, preventie van Emergency agitatie, verlenging van postoperative analgesia als aanvulling op regionale anesthesie, vermindering van de weerslag van post-operatief braken, en behandeling van emergence delirium . Clonidine kan ook worden gebruikt in de behandeling van opiaatontwenning, attention deficit/hyperactivity disorder, het syndroom van Tourette, schizofrenie en het syndroom van Korsakoff .Meldingen van het gebruik als intraveneus sedatief en analgeticum bij zuigelingen en bij PICU zijn echter niet voldoende onderzocht .

het eerste doel van deze studie was het gebruik van de intraveneuze clonidine-infusie in combinatie met andere sedatieve middelen te beschrijven. Bijwerkingen van clonidine werden ook geregistreerd in onze studie, die het tweede doel was.

materialen en methoden

dit is een prospectieve, observationele studie van één centrum om de werkzaamheid en veiligheid van de intraveneuze infusie van clonidine bij ernstig zieke patiënten te onderzoeken.

het onderzoek werd uitgevoerd van januari 2013 tot December 2014 op de afdeling pediatrische intensieve zorg van een tertiaire zorgziekenhuis (Hospital Sant Joan de Déu) in Barcelona (Spanje).

alle patiënten die behandeld werden met continue infusie van clonidine die naar de PICU werden gebracht, werden opgenomen. Wij hebben geen uitsluitingscriteria.

de verzamelde gegevens omvatten geslacht, leeftijd, Pediatrisch risico op mortaliteit (Prisma), reden voor opname, verblijfsduur op de PICU, dagen mechanische beademing en inotropen, maximale en minimale dosis clonidine, reden voor keuze, reden voor onttrekking en gelijktijdige sedatie.

volgens ons protocol starten we intraveneus clonidine als aanvulling op sedatie na 7 dagen intubatie met het doel andere sedativa te spenen en als preventie van ontwenning. Het wordt ook gebruikt bij hemodynamisch instabiele patiënten (gedefinieerd als een bloeddruk van minder dan 10e percentiel) als eerste optie in plaats van midazolam of wanneer onze patiënten instabiel zijn geweest na de start van midazolam.

deze studie werd goedgekeurd door de lokale ethische commissie. Schriftelijke geïnformeerde toestemming werd verkregen van alle ouders.

statistieken

categorische variabelen werden uitgedrukt als percentages en continue variabelen als medianen met 25-75 interkwartielafstanden. We hebben Student ‘ S T test of Wilcoxon test gebruikt om de medianen te vergelijken, afhankelijk van de verdeling. Statistische significantie werd gedefinieerd op p

resultaten

de redenen voor het stoppen met clonidine waren: voorafgaand aan extubatie bij 12 patiënten (16,4%), bij 52 patiënten (71,2%) langzaam de doses verlagen en overgaan op orale toediening, en bij 5 patiënten (6,8%) overlijden door andere oorzaken. Bij 4 patiënten (5.5%) clonidine werd gestopt vanwege sinusbradycardie (hartfrequentie lager dan 10e percentiel) die verdween na het staken van de behandeling. Deze patiënten hebben geen andere redenen om aan bradycardie te lijden.Er was geen ernstige bijwerking van clonidine op het hartritme. Clonidine veroorzaakte geen lage bloeddruk, wat resulteerde in een extra inotrope behoefte om de gewenste bloeddruk te bereiken.

discussie

voor zover wij hebben beoordeeld, is deze studie een van de grootste prospectieve onderzoeken naar intraveneuze toediening van clonidine, gericht op ernstig zieke kinderen. In de afgelopen jaren is echter een toename van studies over het gebruik van alfa-agonisten waargenomen, zoals blijkt uit het systematische overzicht dat onlangs in de literatuur is gepubliceerd . De gegevens zijn zeer heterogeen, waardoor goede conclusies niet kunnen worden getrokken.

in onze ervaring hebben we intraveneus clonidine gebruikt bij een groot aantal pediatrische patiënten met een breed scala aan leeftijd en pathologie.; de twee belangrijkste oorzaken van opname waren echter ademhalingsfalen en post-hartchirurgie.

Clonidine wordt regelmatig gebruikt als analgeticum en sedatief in UK PICU . Consensusrichtlijnen voor sedatie en analgesie bij ernstig zieke kinderen bevelen een dosis intraveneus clonidine aan van 0,1-2 mcg/kg/u . In onze studie gebruikten we een dosisbereik tot 3 mcg/Kg/h. hoewel we geen significante bijwerkingen bij de hogere doses die we gebruikten, onze kleine steekproefgrootte verhindert ons om conclusies te trekken over de veiligheid bij de hoogste doses.

de belangrijkste reden voor het gebruik van clonidine was het verbeteren van de eerdere sedatie (80,8%), zoals beschreven in de kritische zorg . Clonidine heeft een veelzijdig profiel: sedatie gecombineerd met arousability en behoud van respiratoire drive waardoor het gebruik van moderne ventilatietechnieken met verminderde intrathoracale druk en daardoor beter spenen uit mechanische ventilatie mogelijk is. Pichot, et al. beschrijft ook een vermindering van zuurstofverbruik, behoud van de nierfunctie, vermindering van eiwitmetabolisme, afname van arteriële impedantie, verbetering van de linker ventrikel prestaties, behoud van vasculaire reactiviteit op exogene amines, behoud van cardiale baroreflex reactiviteit, behoud van vasomotorische baroreflex activiteit gecombineerd met een verlaagd druk ingesteld punt, en verbetering van weefselperfusie .

we gebruikten ook intraveneus clonidine als preventie van onttrekking (11%). In sommige studies bleek een effectief pijnstillend en sedatief middel te zijn en het zorgde voor hemodynamische stabiliteit door het verminderen van ontwenningsverschijnselen zoals hypertensie, tachycardie en koorts na cardiovasculaire chirurgie bij zuigelingen die werden behandeld met midazolam en fentanyl in de leeftijd van 0-24 maanden .

de belangrijkste studies werden in 2014 gepubliceerd door Wolf, et al. en Hunseler, et al., die concludeerde dat clonidine als intraveneuze continue infusie een goed alternatief is in combinatie met andere sedativa . Onze patiënten kregen andere sedativa geassocieerd met clonidine als opiaten of benzodiazepines, waardoor de dosis van deze geneesmiddelen aanzienlijk kon worden verlaagd.

de afname in sedatie na de associatie van intraveneus clonidine was vooral significant bij opiaten, benzodiazepinen, propofol en levomepromazine, geneesmiddelen die belangrijke bijwerkingen konden hebben. Dit feit is vooral relevant omdat het ons in staat stelt om het wereldwijde veiligheidsprofiel bij onze patiënten te verbeteren.

In de eerste studie uitgevoerd door Wolf, et al. in een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek behandelden zij 61 patiënten met clonidine vergeleken met 59 patiënten die met midazolam werden behandeld. Zij concluderen dat clonidine waarschijnlijk een kosteneffectief kalmerend middel is in de PICU in vergelijking met midazolam. Rebound-hypertensie leek geen significant probleem te zijn, maar vanwege de effecten op de hartslag moet tijdens de oplaadfase en de vroege infusiefase specifieke cardiovasculaire aandacht worden besteed.

in het tweede onderzoek, uitgevoerd door Hünseler , namen 212 pasgeborenen en zuigelingen jonger dan 2 jaar deel aan een gerandomiseerd en dubbelblind onderzoek. De patiënten kregen clonidine (100) of placebo (112) op dag 4 na intubatie en fentanyl en midazolam werden aangepast om een bepaald niveau van analgesie en sedatie te bereiken. De auteurs concluderen dat een continue infusie van clonidine (1 mcg/kg/u) bij geventileerde pasgeborenen de vraag naar fentanyl en midazolam verminderde met een diepere hoeveelheid analgesie en sedatie zonder substantiële bijwerkingen. Volgens deze studies lijkt clonidine een goed alternatief om de dosis sedativa te verlagen, zoals we in onze studie hebben waargenomen.

in een andere studie, uitgevoerd door Ambrose , gaf intraveneus clonidine in combinatie met midazolam dosisafhankelijke sedatie bij geventileerde ernstig zieke kinderen zonder nadelige effecten op cardiovasculaire prestaties en bereikte bevredigende sedatiescores. Het is belangrijk omdat vierenvijftig van onze patiënten inotrope therapie nodig hebben en het waarborgen van hemodynamische stabiliteit een belangrijk feit is bij het beslissen welk kalmerend middel geschikt is voor elke patiënt. Hoewel een van de effecten van clonidine hypotensie is, hebben we het in onze studie niet waargenomen. Waarschijnlijk vermeed het feit dat veel patiënten inotrope behandeling ondergingen dit effect, ondanks het niet significant verhogen van de doses.

Duffet, et al. onderzocht de effecten van oraal clonidine (5 mcg/kg) bij mechanisch geventileerde kinderen. Zij namen kinderen in de leeftijd van 1 maand tot 18 jaar in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, pilot trial. Zij concluderen dat clonidine een goede adjuvans kan zijn voor sedatie bij deze patiënten . Hoewel er verschillende toedieningswegen zijn, richtte onze studie zich op intraveneuze infusie. De voor-en nadelen lijken op elkaar te lijken.

Lowery, et al. heeft een langdurig gebruik van ongeveer vier en een halve maand in een ernstig zieke pasgeborene als aanvulling voor sedatie en pijnbeheersing gemeld .

het optreden van atrioventriculair blok is herhaaldelijk beschreven als een bijwerking van Clonidine . Clonidine leidt tot sinusvertraging en depressie van de nodale geleiding, wat van minder belang is dan die waargenomen na toediening van bètablokkers. Verlenging van het PR-interval is prominenter wanneer het PR-interval bij aanvang lang is .Dawson rapporteerde een casestudy van een 10-jarige jongen met sinusritmie, bradycardie (snelheid 46 slagen/minuut), eerstegraads hartblok en verscheidene niet-geleide P-golven. In 1994, Chandran beschreven abnormale ECG bevindingen bij kinderen die relatief lage doses Clonidine . Maar Kofoed, et al. toonde de noodzaak aan van EKG ‘ s voor de behandeling bij het beoordelen van cardiale effecten en de moeilijkheid om geneesmiddelgeïnduceerde veranderingen te scheiden van variabiliteit die geen verband houdt met geneesmiddeleffecten. In hun studie, merkten zij verscheidene abnormaliteiten die aan cardiale gevolgen van clonidine zouden kunnen zijn toegeschreven in de afwezigheid van gegevens voor de behandeling, en enige variatie die niet aan druggevolgen maar aan veranderlijkheid van meting van EKG ‘ s in tijd was toe te schrijven.

in ons onderzoek ondervonden we geen ernstige bijwerkingen van clonidine op het hartritme, en hoewel bij vier patiënten clonidine werd gestopt na sinusbradycardie, was het asymptomatisch en verdween het na het staken van de behandeling, wat ook in de literatura is beschreven . Deze patiënten hadden dezelfde leeftijd en kregen vergelijkbare doses clonidine dan degenen die geen bradycardie hadden.

het ademhalingsonderdrukkende effect is beschreven bij clonidinevergiftiging bij kinderen 19 en verschillende casusrapporten die apneu beschrijven bij premature zuigelingen, ex-premature zuigelingen en neonaten in verband met caudale Clonidine .

deze studie heeft enkele beperkingen. De eerste is dat onze gegevens zijn gebaseerd op een enkel ziekenhuisonderzoek gedaan met een relatief kleine steekproefgrootte die statistische kracht ontbrak. We hebben geen sedatie/onttrekkingsscores gebruikt om de effectiviteit van geneesmiddelen op het moment van de studie te evalueren, alleen de discretie van de arts. Momenteel is het gebruik van deze scores gestandaardiseerd in onze eenheid. Ten tweede hebben we clonidine niet vergeleken met dexmedetomidine, omdat we dit medicijn niet in ons ziekenhuis hadden. Er zijn in de literatuur geen vergelijkingen tussen clonidine en dexmedetomidine in termen van werkzaamheid of bijwerkingen, alleen vergelijkingen van elk geneesmiddel afzonderlijk met de rest van de sedativa. Het kan een interessant punt zijn om te bestuderen. Tot slot, niet zijnde een gerandomiseerde studie, hebben we de effectiviteit van dit medicijn niet vergeleken met andere sedativa.

verdere prospectieve studies van clonidine als adjuvant sedativum zijn gerechtvaardigd en moeten een strikte regulering van gelijktijdig toegediende opioïden en benzodiazepines omvatten om de variabelen die de interpretatie van de respons van de patiënt kunnen verwarren, te minimaliseren.

conclusie

Clonidine in continue intraveneuze infusie is een goed geneesmiddel voor gebruik als sedatief middel of voor de behandeling van onttrekkingssyndroom. Bovendien vermindert het aanzienlijk andere kalmerende geneesmiddelen die belangrijke bijwerkingen kunnen hebben. Er is weinig ervaring in onze omgeving, maar het lijkt een veilig medicijn te zijn.

ethische goedkeuring

deze studie werd goedgekeurd door de lokale ethische commissie. Schriftelijke geïnformeerde toestemming werd verkregen van alle ouders.

financiële steun

niet nodig.

belangenconflict

geen gedeclareerd.

1. Pichot C, Ghignone M, Quintin L (2012) Dexmedetomidine and clonidine: from second – to first-line sedative agents in the critical care setting? J Intensive Care Med 27: 219-237.
2. Hunseler C, Balling G, Rohlig C, Blickheuser R, Trieschmann U, et al. (2014) continue infusie van clonidine bij geventileerde pasgeborenen en zuigelingen: een gerandomiseerde gecontroleerde studie. Pediatr Crit Care Med 15: 511-522.
3. Duffett M, Choong K, Foster J, Cheng J, Meade MO, et al. (2014) Clonidine in de sedatie van mechanisch geventileerde kinderen: een pilot gerandomiseerde studie. J Crit Zorg 29: 758-763.
4. Basker S, Singh G, Jacob R (2009) Clonidine in paediatrics-a review. Indian J Anaesth 53: 270-280.
5. Ambrose C, Sale S, Howells R, Bevan C, Jenkins I, et al. (2000) intraveneuze clonidine-infusie bij ernstig zieke kinderen: dosisafhankelijke sedatieve effecten en cardiovasculaire stabiliteit. Br J Anaesth 84: 794-796.
6. Pickard a, Davies P, Birnie K, Beringer R (2014) Systematic review and meta-analysis of the effect of intraoperative α2-adrenerge agonists on postoperative behaviour in children. Br J Anaesth 112: 982-990.
7. Guyenet PG (1997) Is het hypotensieve effect van clonidine en verwante geneesmiddelen te wijten aan imidazoline bindingsplaatsen? Am J Physiol 273: 1580-1584.
8. Lowery R, Zuk J, Polaner DM (2005) langdurig gebruik van clonidine in een kritisch zieke zuigeling. Kinderen 15: 694-698.
9. Malviya S, Voepel-Lewis T, Ramamurthi RJ, Burke C, Tait AR (2006) Clonidine for the prevention of emergence agitatie in young children: efficacy and recovery profile. Kindergeneeskunde 16: 554-559.
10. Bergendahl H, Lönnqvist PA, Eksborg S (2006) Clonidine in paediatric Anesthesia: review of the literature and comparison with benzodiazepines for premedication. Acta Anesthesiol Scand 50: 135-143.
11. Bergendahl H, Lonnqvist PA, Eksborg S (2005) Clonidine: an alternative to benzodiazepines for premedication in children. Curr Opin Anesthesiol 18: 608-613.
12. Tryba M, Gehling M (2002) Clonidine-een krachtige pijnstillende adjuvans. Curr Opin Anesthesiol 15: 511-517.
13. Blackburn L, Ottaway K, Anderson BJ (2014) The impact of clonidine on sedation after adenotonsillectomy: a prospective audit. Kinderen Anaesth 24: 1268-1273.
14. Pohl-Schickinger A, Lemmer J, Hubler M, Alexi-Meskishvili V, Redlin M, et al. (2008) intraveneuze clonidine-infusie bij zuigelingen na cardiovasculaire chirurgie. Kindergeneeskunde 18: 217-222.
15. Hayden JC, Breatnach C, Doherty DR, Healy M, Howlett MM, et al. (2016) Efficacy of α2-Agonists for Sedation in Pediatric Critical Care: A Systematic Review. Kindergeneeskunde met 17: e66-e75.
16. Jenkins IA, Playfor SD, Bevan C, Davies G, Wolf AR (2007) Current United Kingdom sedation practice in pediatric intensive care. Kindergeneeskunde 17: 675-683.
17. Playfor s, Jenkins I, Boyles C, Choonara I, Davies G, et al. (2006) Consensus guidelines on sedation and analgesia in critically ill children. Intensive Care Med 32: 1125-1136.
18. Wolf A, McKay A, Spowart C, Heather Granville, Angela Boland, et al. (2014) prospectieve multicenter gerandomiseerde, dubbelblinde equivalentiestudie waarin clonidine en midazolam worden vergeleken als intraveneuze sedatieve middelen bij ernstig zieke kinderen: de SLEEPS (Safety profiLe, Efficacy and Equivalence in Paediatric intensive care Sedation) studie. Gezondheidstechnol Beoordelen 18: 1-212.
19. Olsson JM, Pruitt AW (1983) Management of clonidine ingestion in children. J Pediatr 103: 646-650.
20. Anderson RJ, Hart GR, Crumpler CP, Lerman MJ (1981) clonidine overdose: report of six cases and review of the literature. Ann Emerg Med 10: 107-112.
21. Kofoed L, Tadepalli G, Oesterheld JR, Awadallah S, Shapiro R (1999) Case series: clonidine has no systematic effects on PR or QTc intervallen in children. J Am Acad Child Adlesc Psychiatry 38: 1193-1196.
22. Maloney MJ, Schwam JS (1995) Clonidine and sudden death. Kindergeneeskunde 96: 1176-1177.
23. Larsson PG, Eksborg S, Lonnqvist PA (2015) incidentie van bradycardie bij aankomst in de operatiekamer na orale of intraveneuze premedicatie met clonidine bij kinderen. Kinderarts Anesth 25: 956-962.
24. Galante D (2005) preoperatieve apneu bij een te vroeg geboren zuigeling na caudaal blok met ropivacaine en clonidine. Kindergeneeskunde 15: 708-709.
25. Breschan C, Krumpholz R, Likar R, Kraschl R, Schalk HV (1999)kan een dosis van 2microg.kg (-1) caudale clonidine veroorzaken ademhalingsdepressie bij pasgeborenen? Paediatr Anaesth 9: 81-83.
26. Bouchut JC, Dubois R, Godard J (2001) Clonidine in preterm-infant caudal anesthesie kan verantwoordelijk zijn voor postoperatieve apneu. Reg Anesth Pain Med 26: 83-85.