Maligne lymfomen bij coeliakie: bewijs van verhoogde risico ‘ s voor andere lymfoomtypen dan enteropathie-Type T-cellymfoom | darm

discussie

onze studie, die de eerste grootschalige populatiegebaseerde beoordeling van lymfoomkarakteristieken bij coeliakie is, heeft aangetoond dat het verband tussen coeliakie en maligne lymfomen niet beperkt is tot ETTL, maar andere typen T-celnhls en, belangrijker nog, B-celnhls omvat die de overgrote meerderheid van maligne lymfomen in de algemene populatie vormen. Inderdaad, ettl gevallen omvatte slechts een derde van de NHL gevallen en de helft van alle t-cellymfomen in onze studie, waarden aanzienlijk lager dan eerder gemeld.4-8, 24 verder, met betrekking tot de locatie, Onze studie toonde aan dat de associatie niet beperkt was tot primaire gastro-intestinale lymfomen, maar ook kwaadaardige lymfomen buiten het maagdarmkanaal van zowel het B en T cel fenotype omvatte. Enkele eerdere studies hebben coeliakie geassocieerd kwaadaardige lymfomen met behulp van moderne immunostaining methoden geclassificeerd.In een van deze gevallen waren 23 van de 24 onderzochte gevallen ETTL.In een ander geval waren 11 van de 13 lymfomen van het T-celtype en acht van intestinale oorsprong (knooppunt of extranodaal).In beide studies waren echter lymfomen opgenomen die vóór de diagnose van coeliakie ontstonden en die mogelijk een voorkeur hadden voor lymfoomtypen die onderzoek naar mogelijke coeliakie zouden starten (dat wil zeggen gastro-intestinale lymfomen, in het bijzonder van het T-celfenotype). Oudere studies, voornamelijk case series, hebben voornamelijk gevallen gemeld van gastro-intestinale tumor oorsprong.Beperkingen van 1,4–6,24, waaronder slecht gedefinieerde coeliakiecohorten1, 5, 6 en werving van gevallen voornamelijk uit universiteitshospitalen4,6, kunnen hebben geleid tot oververtegenwoordiging van ongebruikelijke gevallen, zowel met betrekking tot coeliakie als lymfoom. Een recente Italiaanse populatie gebaseerde case control studie van NHL (waaronder zes gevallen geassocieerd met coeliakie) gemeld verhoogde odds ratio ‘s (Or’ s) dicht bij 20-voudig voor coeliakie geassocieerd T-cellymfoom en primaire gastro-intestinale NHL, respectievelijk, maar de precisie was laag, en Or ‘ s van B-cel NHL en niet-intestinale NHL werden niet gekwantificeerd.Een lage participatiegraad van patiënten (< 50%) en uitsluiting van patiënten die al behandeld werden, beperkte verdere conclusies uit de studie. Interessant is dat een Zweedse populatie gebaseerde studie van maligne lymfomen in combinatie met dermatitis herpetiformis (een huidaandoening van glutenintolerantie die nauw verwant is aan coeliakie) vijf van de negen onderzochte gevallen (een mix van prevalente en incidentele lymfomen) classificeerde als B-cel NHL.25

de sterke punten van onze studie omvatten de relatief grote omvang, de prospectief gedefinieerde populatie-gebaseerde cohort van patiënten in het ziekenhuis met coeliakie, en de volledige beoordeling van de uitkomst via het populatie-gebaseerde Kankerregister. Deze functies konden we niet alleen om de interne verdeling van incident lymfoom types karakteriseren, maar ook om relatieve risico ‘ s te kwantificeren in vergelijking met de algemene bevolking voor grote lymfoom subtypes. Het ontwerp diende ook om het risico van selectie en vaststelling bias (die zou werken om gevallen met ongebruikelijke ziektekenmerken te bevoordelen) te verminderen. Om het risico van detectie bias te verminderen, we alleen opgenomen individuen waar de diagnose van coeliakie voorafgegaan dat van lymfoom en, wanneer alle analyses werden herhaald met uitsluiting van het eerste jaar van follow-up, de resultaten niet veranderen in een opmerkelijke manier. Een andere kracht was de grondige validatie van diagnoses van zowel coeliakie als maligne lymfoom door middel van medische dossiers en herziening van tumorhistologie met behulp van moderne technieken, waardoor het risico op misclassificatie werd geminimaliseerd.

onze studie was beperkt tot personen die ooit in het ziekenhuis waren opgenomen met een ontladingsdiagnose van coeliakie. De onderzochte patiënten vertegenwoordigen daarom een subgroep (tussen 5% en 50%, afhankelijk van de leeftijdsgroep en de geschatte prevalentie van echte coeliakie in de achtergrondpopulatie) van alle personen met gediagnosticeerde of niet gediagnosticeerde coeliakie in Zweden tijdens de studieperiode. Alle intramurale zorg in Zweden is publiek en bevolking gebaseerd, en verwijzingen zijn gebaseerd op geografische in plaats van financiële situatie. Daarom mag de beperking tot gehospitaliseerde patiënten niet leiden tot een vertekening op basis van sociaaleconomische factoren, maar kan zij de generaliseerbaarheid van de resultaten hebben beperkt. Als de patiënten die met coeliakie in het ziekenhuis worden opgenomen verschillen van die gediagnosticeerd en slechts als poliklinische patiënten worden behandeld, zijn onze resultaten mogelijk niet direct van toepassing op alle personen met coeliakie. Toch, als de diagnostische biopsie werd vaak genomen op een intramurale basis tijdens het eerste deel van de studieperiode, onze lymfoom genereren cohort is het meest waarschijnlijk samengesteld uit een mix van patiënten opgenomen voor diagnostische of therapeutische redenen en/of voor gelijktijdige medische aandoeningen. Ondanks verschillen in opzet, grootte en studiepopulatie, zijn onze resultaten met betrekking tot T-cel en gastro-intestinale lymfomen consistent met die van de recent gemelde populatie gebaseerde Italiaanse studie.11

het gevarieerde patroon van gerapporteerde coeliakie-geassocieerde lymfoomsubtypes kan (afgezien van verschillen in onderzoeksgrootte en opzet) worden beïnvloed door veranderingen in de tijd van de kenmerken van prevalente en incidentele coeliakiepatiënten. We zagen een dalende trend in t-cellymfomen over opeenvolgende kalenderperiodes van de jaren zeventig tot de jaren negentig. Vanwege de onzekerheid van het verwachte aandeel T-cellen gedurende verschillende perioden, moet deze trend echter met voorzichtigheid worden geïnterpreteerd. Niettemin werd in een regionale Zweedse populatiestudie waarin alle incidentele lymfomen gediagnosticeerd van 1969 tot 1987 werden geherclassificeerd volgens het immuunfenotype, 20 A T-celaandeel in het bereik van 8% van alle NHL waargenomen (ongepubliceerde informatie), wat ongeveer hetzelfde is als beschreven voor de jaren 1990 (persoonlijke communicatie, lopende zweeds-deense lymfoomstudie).Als de waargenomen trend waar is, kan dit te wijten zijn aan een toenemend aantal stille of milde gevallen van coeliakie gediagnosticeerd in de afgelopen jaren met een vermoedelijk lager risico op T-cel NHL, een mogelijk beschermend effect van een glutenvrij dieet voorgesteld in sommige studies,26,27 en/of aan een tijdelijke afname van andere determinanten van T-cellymfoom. Ook, vanwege de onzekerheden van de verwachte proporties van primaire gastro-intestinale B-cel NHL en gastro-intestinale T-cel NHL, hebben we geen relatieve risico ‘ s geschat voor respectievelijk intestinale versus niet-intestinale B-cel of T-cel NHL. Toch wijzen conservatieve vergelijkingen met verwachte aantallen intestinale NHL in het algemeen aan de ene kant, en niet-intestinale en T-cel NHL in het algemeen aan de andere kant op verhoogde risico ‘ s voor alle vier de afzonderlijke entiteiten (intestinale/niet-intestinale B-cel NHL, intestinale/niet-intestinale T-cel NHL). In onze studie overleefden patiënten met T-cellymfomen en ETTL iets langer dan in eerdere rapporten.6-8, 28 in vergelijking, werd een groter deel van onze patiënten gediagnosticeerd in de vroege stadia van de ziekte (I en II) en zij hebben waarschijnlijk ook geprofiteerd van modernere behandelingsprotocollen.

omdat we niet in staat waren om histologisch alle gevallen van maligne lymfomen die zich in het cohort voordeden (maar 85%) te beoordelen en alleen beoordeelde gevallen in de analyses op te nemen, worden de gepresenteerde risicoschattingen licht onderschat. Aangezien de diagnoses van coeliakie in het onderliggende cohort niet werden gevalideerd door onderzoek van alle 10 000 medische dossiers, zal het cohort waarschijnlijk een aantal personen bevatten die ten onrechte met coeliakie zijn geregistreerd. Het resultaat (een inflatie van het verwachte aantal maligne lymfomen) zou echter ook leiden tot onderschatting van de relatieve risico ‘ s over alle subtypes, en zou geen artefactuele verschillen tussen subtype specifieke schattingen introduceren. Daarnaast kunnen subtype specifieke schattingen van het risico voor zeldzame lymfomen (dat wil zeggen, T-cel NHL) ook onderschattingen van echte relatieve risico ‘ s als gevolg van inflatie van het verwachte aantal zeldzame lymfoom gevallen in de referentiepopulatie door de coeliakie patiënten zelf (gediagnosticeerd en niet gediagnosticeerd) vertegenwoordigen. Nochtans, blijft de conclusie in wezen hetzelfde: het relatieve risico van T-cel NHL in associatie met coeliakie, met inbegrip van zeldzame intestinale vormen, is hoogst verhoogd.

de biologische mechanismen achter de ontwikkeling van ETTL in de glutengevoelige atrofische intestinale mucosa zijn uitgebreid onderzocht. Cellier et al hebben gesuggereerd een tijdelijk stadium van gluten refractaire ziekte met abnormale klonen van intra-epitheliale T-lymfocyten die kunnen worden geclassificeerd als cryptische enteropathie geassocieerd T-cellymfoom.Of de pathogenese van niet-intestinale t-cellymfomen hetzelfde mechanisme omvat, is niet bekend, maar een Franse groep meldde onlangs dat afwijkende monoklonale intra-epitheliale lymfocyten vaak in het bloed en naar andere delen van het maagdarmkanaal verspreiden.De waargenomen associatie met B-cellymfomen zal waarschijnlijk andere pathogene routes omvatten. Coeliakie wordt momenteel, ten minste gedeeltelijk, beschouwd als een auto-immuunziekte gekenmerkt door chronische ontsteking.Een aantal andere auto-immuunziekten en inflammatoire aandoeningen, waarvan sommige vaker voorkomen bij personen met coeliakie,32,33 zijn in verband gebracht met een verhoogd risico op maligne lymfomen en B-cel NHL in het bijzonder (bijvoorbeeld reumatoïde artritis, Sjögren-syndroom, SLE, auto-immuunziekten van de schildklier, sarcoïdose, tuberculose).34-36 in onze studie had de groep patiënten met B-cel NHL een opvallend overwicht van vrouwelijk geslacht en een hoge frequentie van andere auto-immuunziekten en inflammatoire aandoeningen (44% van de B-cel NHL v 5% van de T-cel NHL gevallen had een geregistreerde geschiedenis van andere auto-immuunziekten (voornamelijk schildklierziekte) of tuberculose). Een geschiedenis van schildklierziekte kan de waargenomen associatie tussen coeliakie en B-cel NHL hebben verward. Echter, de lage range risico verhoogt voor lymfomen gemeld in de meeste auto-immuunziekten of inflammatoire aandoeningen,35 samen met de, hoewel toegenomen,nog steeds relatief lage prevalentie van andere auto-immuunziekten in coeliakie32, 33 zou niet genoeg zijn om een significant verhoogd risico voor B-cel NHL creëren. Het kan zijn dat de ontwikkeling van intestinale B-cel NHL bij coeliakie conceptueel vergelijkbaar is met die van parotis kliermoutlymfoom bij het syndroom van Sjögren of Van maagmoutlymfoom bij aanwezigheid van Helicobacter-infectie,37 maar ook dat coeliakie bijzonder lymfomageen wordt bij personen met een gelijktijdige auto-immuunziekte of predispositie.Tot slot hebben we voor het eerst aangetoond dat coeliakie geassocieerd is met een veel grotere verscheidenheid aan maligne lymfomen dan eerder aangetoond, met een duidelijke trend over de kalenderperiode. Inderdaad, niet-intestinale B-cel en T-cel NHL samen vormden de meerderheid van coeliakie geassocieerde kwaadaardige lymfomen in onze prospectief geïdentificeerde populatie gebaseerde cohort. In de afgelopen jaren is coeliakie naar voren gekomen als een in vivo model van de wisselwerking tussen omgevingsfactoren (gliadin), auto-immuniteit, en chronische ontsteking. Onze resultaten suggereren dat, naast deze, coeliakie kan ook een nuttig model voor de lymfomagene potentieel geassocieerd met auto-immuniteit en chronische ontsteking.