Methotrexaat, een Anti-inflammatoire, niet Lager Risico op Cardiovasculaire Gebeurtenissen: CIRT

CHICAGO, IL—Lage dosis methotrexaat, een aspecifieke anti-inflammatoire agent die wordt gebruikt voor de behandeling van reumatoïde artritis en andere auto-immuunziekten, niet om te voorkomen dat cardiovasculaire gebeurtenissen bij patiënten met een voorafgaande MI of multivessel coronaire hartziekte, volgens de resultaten van een National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)-gesponsord onderzoek.

de Cardiovascular Inflammation Reduction Trial( CIRT), gepresenteerd op de American Heart Association 2018 Scientific Sessions en gelijktijdig gepubliceerd in de New England Journal of Medicine, elimineert waarschijnlijk methotrexaat als een goedkope optie voor de behandeling van resterend inflammatoir risico bij patiënten die een achtergrondstatinetherapie krijgen. Methotrexaat had in feite geen effect op de interleukine-1β -, interleukine-6-of C-reactieve proteïne (CRP) – spiegels, alle ontstekingsmarkers.

de resultaten staan in contrast met de eerder gepubliceerde CANTOS-studie, een studie waaruit bleek dat behandeling met canakinumab, een volledig humaan monoklonaal antilichaam dat specifiek interleukine-1β neutraliseert, het risico op cardiovasculaire voorvallen verminderde wanneer het werd toegevoegd aan een optimale medische behandeling.”De twee studies—CANTOS en CIRT—werden parallel ontworpen en liepen parallel,” vertelde Paul Ridker, MD (Brigham and Women ‘ s Hospital, Boston, MA), die beide studies leidde, aan TCTMD. “Toen hoopten we op twee slagen van de knuppel. Met een, een zeer smal spectrum gericht anti-inflammatoire – dat was duidelijk CANTOS – maar we wisten niet 8 of 9 jaar geleden of onze voorgevoel over de biologie correct was of niet. We wilden ook een tweede slag van de vleermuis met behulp van een generieke, goedkope, breedspectrum ontstekingsremmende, waarvan bekend is dat het klinisch effectief is, tenminste voor reumatoïde artritis.”

Ridker beschouwt CANTOS als een” proof-of-concept ” studie en beschouwt CIRT als een zeer informatieve neutrale studie. Met geen voordeel waargenomen met methotrexaat, kunnen de onderzoekers thuis in op de aangewezen biologische weg voor toekomstige anti-inflammatory drugontwikkeling.

” ik veronderstel dat het leuk zou zijn geweest als low-dose methotrexaat op zichzelf effectief was geweest, maar door geen impact te hebben op gebeurtenissen, en helemaal geen impact te hebben op de nu bewezen route, zou ik zeggen dat we de twee trials samen nemen en we hebben een directe route naar de toekomst,” zei Ridker. “Als we het hebben over resterend inflammatoir risico, weten we nu dat we het hebben over resterend risico in deze interleukine-1β naar interleukine-6 route, die toevallig de route is die CRP verhoogt. Dat is zeer nuttige informatie.”

Daniel Soffer, MD (Penn Medicine, Philadelphia, PA), die bij geen van beide onderzoeken betrokken was, blijft “bullish” over het richten op ontstekingen om het resterende risico op cardiovasculaire aandoeningen te verminderen ondanks gegevens uit CIRT.

” tenzij Ons model volledig verkeerd is—het model van: atherosclerose heeft ontsteking in de kern van wat we denken dat er aan de hand is—Ik denk dat het gewoon een kwestie van het uitzoeken van verschillende instrumenten en het maken van hen financieel levensvatbaar therapeutics,” zei Soffer. “Ik denk dat we in staat zullen zijn om de klinische resultaten te verbeteren naarmate we verder gaan. En ik kan me voorstellen patiënten te behandelen met LDL-cholesterol niveaus van 30 mg / dL, terwijl ook gericht op CRP of ontsteking.”

CIR stopte voor futiliteit

bij CIR gerandomiseerde de onderzoeker patiënten met een eerdere MI of multivessel coronaire hartziekte naast type 2 diabetes of metabool syndroom aan een lage dosis methotrexaat (15-20 mg) of overeenkomend placebo. Het onderzoek werd na een mediaan van 2,3 jaar stopgezet door de Data and Safety Monitoring Board voor futiliteit, waarna 4.786 van de 6.158 in aanmerking komende patiënten de inloopfase hadden voltooid en gerandomiseerd werden naar de behandeling. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 66 jaar, 19% was vrouw en 22% geïdentificeerd als niet-wit of Latijns-Amerikaans. Meer dan 60% van de patiënten kwalificeerde zich voor de studie met een eerdere MI.

in termen van het oorspronkelijke primaire eindpunt faalde het gebruik van methotrexaat in het verminderen van het risico op niet-fataal MI, niet-fataal CVA of cardiovasculair overlijden (HR 1,01; 95% BI 0,82-1,25). In januari 2018, gebaseerd op een beoordeling door de NHLBI en een onafhankelijk panel, werd het primaire eindpunt uitgebreid met ziekenhuisopname voor instabiele angina die tot dringende revascularisatie leidde. Het doel van het uitgebreide eindpunt was om een groter statistisch vermogen te leveren met een kleinere totale steekproefgrootte. Echter, zelfs met het uitgebreide eindpunt werd de studie gestopt wegens futiliteit (HR 0,96; 95% BI 0,79-1,16). Er was geen behandelingseffect op een van de secundaire eindpunten.

er waren significant meer bijwerkingen met methotrexaat, maar er was geen verschil in het risico op ernstige infectie, gastro-intestinale stoornissen, neurologische stoornissen of bloedingen in vergelijking met placebo. Methotrexaat werd geassocieerd met een hogere incidentie van niet-basale-cel huidkanker.

” er was niets dat onvoorzien of verschrikkelijk zorgelijk was, en ik denk dat dat belangrijk is voor de toekomst van ontstekingsremmers in de atherosclerose ruimte, ” zei Ridker. “Als je de juiste route, het is klinisch effectief, en beide van deze routes niet met zich mee een van de toxiciteit die veel mensen waren bezorgd over. Ik denk dat de toekomst vrij rooskleurig is voor ontstekingsremmers.Sanjay Kaul, MD (Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA), die erkende dat CANTOS de naald naar voren bracht voor de ontstekingshypothese, zei dat er veel twijfel over de toekomst blijft bestaan, vooral in het licht van de teleurstellende resultaten van CIRT.

” er is veel experimenteel en preklinisch bewijs dat de inflammatoire hypothese ondersteunt, maar als je kijkt naar interventioneel bewijs, zou ik zeggen dat vóór CANTOS het overwicht van gegevens de inflammatoire hypothese niet ondersteunde, ” vertelde Kaul aan TCTMD. Bijvoorbeeld, studies die inhibitors van lipoproteïne-geassocieerde fosfolipase A2 testen, zoals stabiliteit, SOLID-TIMI 52, en VISTA-16, hebben allen geen effect van klinische resultaten gehad. Bovendien toonden talrijke studies die door de jaren heen werden gepubliceerd bewijs van schade met Cox-2-remmers, steroïden, en zelfs met anakinra, een interleukine-1-receptorantagonist die werd getest in de kleine fase II MRC-ILA-Hartstudie.

” we hebben verschillende bewijzen die aantonen dat wanneer we proberen de ontstekingsweg te onderdrukken, we niet in staat zijn om de resultaten te repliceren die getoond worden in de experimentele studies die aantonen dat ontsteking mogelijk betrokken is, ” zei Kaul. “Als iemand die niet nauw betrokken is bij de inflammatoire studies, is mijn perspectief dat er per saldo meer negatieve gegevens dan positieve gegevens zijn.”

de lage-dosis Colchicine (LoDoCo) studie, waarin het anti-inflammatoire geneesmiddel werd getest voor de secundaire preventie van cardiovasculaire voorvallen bij 532 patiënten, was veelbelovend, maar er was een hoge mate van gastro-intestinale intolerantie voor colchicine, zei Kaul. Colchicine wordt momenteel getest in een veel grotere studie van patiënten met een stabiele coronaire hartziekte, en Kaul gelooft dat LoDoCo 2 de “dunne draad” is waaraan de ontstekingshypothese hangt. In gesprek met TCTMD wees Ridker erop dat ondanks beide onderzoeken waarin anti-inflammatoire middelen werden getest, CIRT en CANTOS vrij verschillend waren. Het belangrijkste is dat CIRT geen patiënten met uitgebreide ontsteking omvatte. In feite waren de baseline hoge gevoeligheid CRP spiegels slechts 1,53 mg / L bij patiënten behandeld met methotrexaat.

Subodh Verma, MD (University of Toronto, Canada), een van de CIR-onderzoekers, zei dat de ontstekingshypothese levensvatbaar blijft en dat het wordt ondersteund door vasculair biologisch onderzoek waaruit blijkt dat ontsteking een belangrijke rol speelt bij de ontwikkeling van atherosclerose.

” aan de oppervlakte kunnen mensen naar CIRT kijken en zeggen dat het neutraal was voor voordeel, maar als je goed kijkt is het duidelijk dat de populatie van geworven patiënten geen resterend inflammatoir risico had, ” vertelde Verma aan TCTMD. “Omdat ze geen resterende ontsteking, of bewijs van ontsteking hebben, is het moeilijk om te verwachten dat een anti-inflammatoire therapie werkt. Dat staat in schril contrast met de CANTOS-studie, waarin patiënten werden geselecteerd en gerandomiseerd alleen als ze bewijs van ontsteking hadden. CIRT is een geweldige negatieve controle om in principe te suggereren dat als je geen ontsteking hebt, methotrexaat niet werkt.”

in toekomstige klinische studies die ontstekingsremmers testen, zal het belangrijk zijn om CRP of andere biomarkers te meten om ervoor te zorgen dat patiënten met ontstekingen worden gerekruteerd, zei Verma. Soffer suggereerde zelfs dat CIRT niet helemaal een einde maakt aan het testen van lage dosis methotrexaat voor de preventie van cardiovasculaire gebeurtenissen.

” als we de studie opnieuw zouden doen, maar dit keer verhoogde CRP onderdeel maken van de inclusiecriteria, zou ik niet volledig pessimistisch zijn over het potentiële voordeel van methotrexaat,” zei Soffer.

voor TCTMD legde Ridker uit dat bij het ontwerpen van CIRT en CANTOS doelbewust patiënten met een stabiele hart—en vaatziekte werden geselecteerd—in tegenstelling tot ACS-patiënten, onder wie ontstekingen vaker voorkwamen-omdat er bezorgdheid bestond dat ontstekingsremmers de wondgenezing zouden kunnen belemmeren. Bij STEMI-patiënten, bijvoorbeeld, zouden de anti-inflammatoire middelen theoretisch wondgenezing kunnen belemmeren en in myocardiale breuk resulteren, die effectief beide proeven zou beëindigen. Ze hadden gehoopt dat door patiënten met diabetes type 2 of metabool syndroom op te nemen ze een patiëntenpopulatie zouden vangen die baat zouden hebben bij ontstekingsremmende therapie. In de toekomst met Anti-inflammatoire middelen

van zijn kant gelooft Kaul ook dat de ontstekingshypothese verdedigbaar blijft, maar genoemde validatie ” impliceert dat het richten van moleculen die betrokken zijn bij ontstekingen het cardiovasculaire risico vermindert.”Met deze laatste studie, “we kijken naar meer null bewijs en CIRT versterkt mijn standpunt,” merkte hij op.

in de toekomst zei Kaul dat therapeutische opties niet onbetaalbaar mogen zijn. Canakinumab, dat werd goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor de behandeling van zeldzame inflammatoire aandoeningen, kost $16.000 per maand. De FDA wees onlangs een cardiovasculaire indicatie voor canakinumab af, hoewel Novartis alleen een indicatie zocht voor patiënten die reageerden op de therapie (patiënten met CRP-spiegels tijdens de behandeling van minder dan 2 mg/L).

naar TCTMD, zei Ridker dat de interleukine-1β naar interleukine-6-route, die specifiek is gericht door canakinumab, niet alleen wordt ondersteund door CANTOS maar ook Mendeliaanse randomisatiegegevens. Er is ook uitgebreid biologisch onderzoek waaruit blijkt dat interleukine-6 niveaus voorspellend zijn voor cardiovasculair risico.

“even belangrijk, we hebben al stoffen upstream en downstream van interleukine-1β remming,” zei Ridker. “Als je stroomopwaarts gaat, ben je bij het nlrp3 inflammasoom en zijn er verschillende potentiële oraal beschikbare geneesmiddelen in ontwikkeling als nlrp3-remmers. Dat is best spannend, want anders dan een monoklonaal antilichaam, zouden deze medicijnen relatief goedkoop zijn.”Daarnaast zijn er FDA-goedgekeurde interleukine-6-remmers, en hoewel duurder, zouden ze ook potentiële opties zijn.

” we hebben nu een zeer goed gevoel van het juiste doel vooruit, ” zei Ridker. “Dat is de biologische overwinning van,” zei Ridker.