Nebulized Colistin in the Treatment of Pneumonia Due to Multidrug-Resistant Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa

Abstract

21 patiënten met multidrug-resistant (MDR) Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa-pneumonie werd behandeld met vernevelde polymyxine e (colistine). De totale klinische en microbiologische respons was respectievelijk 57,1% en 85,7%. Vernevelde colistine kan redelijk effectief en veilig zijn voor de behandeling van MDR-longontsteking. Zijn rol in therapie rechtvaardigt verder onderzoek in vergelijkende studies.

in het afgelopen decennium zijn multidrugresistente (MDR) gramnegatieve bacteriën het aandachtspunt geworden, vooral bij patiënten op intensive care-afdelingen . De virulentie van deze MDR pathogenen beperkt sterk levensvatbare therapeutische opties. Polymyxine E (colistin) werd voor het eerst gebruikt in de jaren 1960 tot de vroege jaren 1980. Nochtans, viel het gebruik uit de gunst wegens waargenomen drug-verwante nefrotoxiciteit en neurotoxiciteit. Het heeft een uitstekende in vitro activiteit aangetoond tegen vele soorten aërobe gramnegatieve bacillen, waaronder MDR pathogenen. Het werkingsmechanisme van de polymyxinen is niet erg duidelijk. Zij zijn kationische detergentia en worden verondersteld om met de fosfolipiden van bacteriële celmembranen in wisselwerking te staan, daardoor leidend tot verhoogde cel-wanddoorlaatbaarheid en celdood . Het gebruik van vernevelde colistine is voornamelijk beperkt tot patiënten met cystische fibrose . Momenteel is er weinig bekend over het klinische nut van vernevelde colistine in de Algemene patiëntenpopulatie. We rapporteren onze ervaring met 21 patiënten die nebulized colistin kregen voor de behandeling van nosocomiale pneumonie als gevolg van MDR pathogenen.

methoden. We hebben vooraf een retrospectieve herziening van de dossiers van patiënten in ons ziekenhuis (Singapore General Hospital, Singapore) die nosocomiale pneumonie hadden en werden behandeld met vernevelde colistin. De patiënten werden geïdentificeerd door de databases van de apotheek en het laboratorium voor microbiologie te vergelijken. Longontsteking werd gediagnosticeerd op basis van een radiografische het vinden van een nieuwe en progressieve pulmonale infiltreren en ten minste 2 van de volgende klinische criteria: een temperatuur van >38°C, leukocytosis (gedefinieerd als een leukocyte graaf van >10.000 cellen/µL) of leukopenie (gedefinieerd als een leukocyte graaf van <4000 cellen/µL) en klinische bewijzen duiden van longontsteking (bijv., purulent bronchiale secreties en daling van de zuurstof) . Pneumonie werd beschouwd als geassocieerd met de ventilator als het begin optrad na ontvangst van mechanische ventilatie gedurende ten minste 48 uur en de infectie werd geacht niet te zijn geïncubeerd vóór de start van mechanische ventilatie. Bevindingen van gramkleuring van tracheale aspiraten werden significant geacht als er > 25 neutrofielen en ⩽10 epitheliale cellen per hoogvermogensveld waren. Bovendien vereiste de diagnose dat kweek van een sputum-of endotracheale tube-aspiraatmonster Acinetobacter baumannii-en/of Pseudomonas aeruginosa-stammen die resistent waren tegen alle beschikbare systemische antibiotica (β-lactams, chinolonen en aminoglycosiden), met uitzondering van de polymyxinen, opleverde. De ernst van de ziekte werd bepaald aan de hand van de APACHE II-score die werd bepaald bij het begin van de infectie.

patiënten moesten een vernevelde colistinetherapie ontvangen gedurende ⩾2 dagen om te worden geëvalueerd. Het primaire resultaat was klinische en / of microbiologische genezing. Klinische resultaten werden geclassificeerd als genezing, verbetering, falen, of onbepaald . Deze werden beoordeeld op het moment van stopzetting van de behandeling of op het moment van ontslag uit het ziekenhuis, indien dit eerder was. Microbiologische resultaten werden geclassificeerd als eradicatie, veronderstelde eradicatie, veronderstelde persistentie of onbepaald . Ze werden beoordeeld op basis van de resultaten van de kweek(en) (indien aanwezig) van monsters die op enig moment tijdens de behandeling op de oorspronkelijke plaats van infectie werden verkregen. De volgende secundaire resultaten werden ook beoordeeld: ruw sterftecijfer (mortaliteit ongeacht de oorzaak), toe te schrijven sterftecijfer (overlijden gerelateerd aan pneumonie), aantal dagen tot uitzichtloosheid, aantal dagen tot normalisatie van het aantal WBC ‘ s, verblijfsduur in het ziekenhuis en/of intensive care, en optreden van drugsgerelateerde bijwerkingen. De nierfunctie werd dagelijks gecontroleerd door bepaling van de serumcreatininespiegel. Acuut nierfalen werd gedefinieerd als een afname van de geschatte creatinineklaring van 50%, vergeleken met de snelheid bij aanvang van de behandeling, of een afname van de nierfunctie die een niervervangingstherapie noodzakelijk maakte.

resultaten. Tussen 1 juni 2002 en 1 September 2004 werden 21 patiënten geïdentificeerd die verneveld colistinesulfomethaat (Colomycin; Pharmax) kregen voor de behandeling van pneumonie veroorzaakt door MDR gram-negatieve bacteriën. De patiënten waren van verschillende etniciteiten: 17 waren Chinees, 3 waren Maleis, en 1 was Indiaas. Drie van de 21 patiënten hadden een aan de beademing gerelateerde pneumonie. De demografische en klinische kenmerken van de patiënten werden samengevat in Tabel 1. Pneumonie werd veroorzaakt door MDR A. baumannii bij 17 patiënten en door MDR P. aeruginosa bij 4 patiënten. De dosering van vernevelde colistine gebruikt voor de meerderheid van de patiënten (19 van 21) was 1 miljoen U (∼80 mg) tweemaal daags; 1 morbide obese patiënt kreeg 1 miljoen u 3 keer per dag, en 1 brandwondenpatiënt kreeg 1 miljoen u 4 keer per dag. Elke dosis colistine werd gereconstitueerd in 4 mL normale zoutoplossing en water voor injectie, volgens de instructies van de fabrikant, om een isotone oplossing te verkrijgen, en elke dosis werd onmiddellijk na reconstitutie verneveld. De mediane duur van vernevelde colistinetherapie was 14 dagen (bereik: 2-36 dagen). De meeste patiënten kregen ook systemische antimicrobiële therapie (bijv. carbapenems, piperacilline-tazobactam, aztreonam, Sulfamethoxazol-trimethoprim, vancomycine en/of ciprofloxacine) voor gelijktijdige infecties op andere plaatsen, maar geen van deze middelen was actief tegen het geïsoleerde MDR-pathogeen. Geen van de patiënten kreeg gelijktijdig parenterale colistinetherapie.

achttien (85,7%) van de 21 patiënten reageerden gunstig op vernevelde colistinetherapie; de mediane behandelingsduur voor deze groep was 14 dagen (bereik, 5-36 dagen). Zowel gunstige klinische resultaten (klinische genezing of verbetering) als gunstige microbiologische resultaten werden waargenomen bij 12 patiënten (57.1%), en gunstige microbiologische uitkomst werd alleen waargenomen bij nog eens 6 patiënten. Van de 18 patiënten met een gunstige microbiologische uitkomst hadden 11 (61,1%) gedocumenteerde eradicatie van het MDR-pathogeen, en eradicatie werd verondersteld bij de overige 7 patiënten. Andere relevante resultaten worden samengevat in Tabel 1.

overlijden door welke oorzaak dan ook kwam voor bij 10 van de 21 patiënten, bij een ruw sterftecijfer van 46,7%. Echter, 7 patiënten genezen van MDR bacteriële pneumonie vervolgens overleden aan onderliggende en ongerelateerde aandoeningen (myocardinfarct bij 2 patiënten; necrotiserende fasciitis bij 1 patiënt; gevorderde colonkanker bij 1 patiënt; en multi-orgaanfalen secundair aan sepsis, maar niet gerelateerd aan de episode van MDR bacteriële pneumonie die bij 3 patiënten wordt beoordeeld). Bij 3 patiënten werd de dood geacht gerelateerd te zijn aan MDR bacteriële pneumonie, bij een toerekenbaar sterftecijfer van 14,3%. De meeste patiënten verdroegen vernevelde colistinetherapie goed. Twee patiënten hadden een onderliggende nierziekte, maar bij alle patiënten verschilde de nierfunctie voor het begin en na het einde van de behandeling met nebulized colistin niet significant (d.w.z. was de daling van de geschatte creatinineklaring, vergeleken met de snelheid bij aanvang van de behandeling, <50%). Er werden geen symptomen van neurotoxiciteit waargenomen (bijv. paresthesie in het gezicht, vertigo, onduidelijke spraak of verwardheid) tijdens dagelijks lichamelijk onderzoek. Eén patiënt leed aan bronchospasme, waarschijnlijk geassocieerd met vernevelde colistinetherapie, die verdween na het staken van de colistinetherapie en het starten van een symptomatische behandeling met vernevelde albuterol.

discussie. De prevalentie van multidrug resistentie onder gramnegatieve bacteriën stijgt in een alarmerend tempo, waardoor veel antimicrobiële middelen ineffectief. Onlangs is er veel hernieuwde interesse in het gebruik van de polymyxine E en polymyxine B voor de behandeling van MDR gram-negatieve infecties . Ondanks een gebrek aan gegevens over werkzaamheid en veiligheid uit gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studies, zijn deze middelen aanbevolen als levensvatbare therapeutische opties voor MDR nosocomiale pneumonie en MDR ventilator-geassocieerde pneumonie bij volwassenen .

de meeste gepubliceerde ervaringen met het gebruik van colistine voor de behandeling van pneumonie hebben betrekking op parenterale toediening. Levin et al. rapporteerde hun ervaring met 60 patiënten die nosocomiale infecties hadden veroorzaakt door MDR P. aeruginosa en MDR A. baumannii. In het algemeen werd een gunstig resultaat waargenomen bij 58% van de patiënten. Ze merkten echter een veel lager percentage gunstige resultaten op (25%) bij patiënten met longontsteking. De reden voor de minder gunstige uitkomst in dit cohort werd niet specifiek onderzocht, maar het zou kunnen zijn opgetreden omdat colistine gegeven parenteraal bereikte ontoereikende concentraties in de epitheliale voering vloeistof van het pulmonale parenchym. Bovendien werd herhaaldelijk melding gemaakt van nierdisfunctie als een belangrijke bijwerking geassocieerd met intraveneuze colistinetherapie . Gezien deze bevindingen werd gedacht dat vernevelde colistine een redelijke keuze was voor de behandeling, om de systemische blootstelling te minimaliseren en om de baten-risicoverhouding van colistinebehandeling te optimaliseren.

er zijn anekdotische meldingen met betrekking tot behandeling met vernevelde colistine bij 3 patiënten en 8 patiënten . Voor zover wij weten is onze studie de grootste casusreeks tot nu toe die getuigt van de werkzaamheid en veiligheid van vernevelde colistinetherapie in de Algemene patiëntenpopulatie. In overeenstemming met eerdere bevindingen merkten we een redelijk bevredigende klinische en/of microbiologische respons op bij de meerderheid van de patiënten die anders niet te behandelen waren met beschikbare antimicrobiële middelen. Bovendien hebben we geen significante incidentie van nierdisfunctie waargenomen geassocieerd met vernevelde colistinetherapie. Hoewel een gunstige microbiologische respons werd waargenomen bij 18 patiënten, werd een gunstige klinische respons waargenomen bij slechts 12 patiënten. Bij de overige 6 patiënten verdwenen de koorts, leukocytose of röntgenfoto ‘ s van de borst niet of verbeterden ze niet; de redenen kunnen onderliggende ziekten en/of gelijktijdige infecties met andere verstorende pathogenen zijn die niet gevoelig zijn voor colistine (bijv. methicilline-resistente Staphylococcus aureus).

we onderkenden dat de ware werkzaamheid van vernevelde colistinetherapie niet nauwkeurig kon worden bepaald vanwege het ontbreken van een controlegroep. Zoals met elke retrospectieve studie was het waargenomen aantal dagen tot gedocumenteerde microbiologische eradicatie, normalisatie van leukocytose en defervescentie afhankelijk van de frequentie van bemonstering. Verder waren de waargenomen klinische resultaten (bijv. normalisatie van leukocytose en ontlasting) afhankelijk van andere coëxisterende infectieuze processen. Ondanks dat, bevestigt onze ervaring eerdere casus rapporten dat vernevelde colistine een levensvatbare therapeutische optie zou kunnen zijn voor longontsteking veroorzaakt door MDR gram-negatieve bacteriën. Het biedt ook ondersteuning voor de aanbevelingen in de richtsnoeren voor de behandeling van nosocomiale pneumonie . Grotere prospectieve klinische studies zijn gerechtvaardigd om de werkzaamheid en veiligheid van vernevelde colistinetherapie verder te valideren.

erkenningen

potentiële belangenconflicten. V. H. T. heeft onbeperkte onderzoeksbeurzen ontvangen van AstraZeneca en speaking honoraria van Elan Pharmaceuticals. Alle andere auteurs: geen conflicten.