Nieuwe Inzichten In de Weinig Bekende, Maar vaak aangeboren afwijking: Congenitale Hernia diaphragmatica

Mar 25, 2015 12:00 uur

Luister naar een interview over het onderzoek op de Scope Radio.

(Salt Lake City) – congenitale hernia diaphragmatica (CDH) is niet zo bekend als spierdystrofie en cystische fibrose, maar net als deze is het een levensbedreigende geboorteafwijking en komt het net zo vaak voor. Optreden in een op 2500 geboorten, CDH zorgt ervoor dat de darmen en de lever uitsteken door middel van een defect middenrif en in de borstholte, waar ze interfereren met de longen.

hoewel veel genetische mutaties in verband zijn gebracht met CDH, is een nieuwe studie van de Universiteit van Utah School Of Medicine de eerste die een verband aantoont tussen genetische variatie en een fysiologisch mechanisme dat leidt tot defecten in het middenrif. Het onderzoek wijst op een cruciale rol voor bindweefsel in CDH, en in het begeleiden van de normale ontwikkeling van het middenrif. Deze bevindingen zijn gepubliceerd in Nature Genetics.

onderzoek zoals dit zou artsen kunnen vertellen wanneer en hoe CDH optreedt in foetale ontwikkeling, waardoor de deur wordt geopend voor preventieve behandelingen. “We hebben geleerd dat deze defecten heel vroeg gebeuren – veel eerder dan eerder gedacht”, zegt Gabrielle Kardon, Ph.D., universitair hoofddocent menselijke genetica en hoofdonderzoeker van het onderzoek. Ze benadrukte dat er momenteel geen therapeutische interventies zijn om CDH te voorkomen, en zelfs met chirurgische patching van de diafragma ‘s CDH is” geruisloos doden de helft van de getroffen baby ‘ s ” – verwijzend naar de 50 procent sterftecijfer met deze aandoening. Haar lab is klaar om te testen of medicijnen de geboorteafwijking kunnen voorkomen in diermodellen.

het onderzoek begon met een ontwikkelingsvraag: hoe wordt het middenrif gebouwd als het embryo groeit? Het middenrif is de enige essentiële skeletspier. Het is noodzakelijk voor de ademhaling en fungeert als een barrière die de lever en darmen scheidt van het hart en de longen. Hoewel bekend is dat het volwassen middenrif bestaat uit een gewelfde spier omgeven door bindweefsel dat zich hecht aan pezen en botten, is hoe het middenrif zich ontwikkelt een mysterie. De onderzoekers labelden genetisch verschillende celpopulaties in muizen, een techniek die wordt gebruikt om te visualiseren hoe de cellen samenkomen om het middenrif te maken. Verrassend genoeg ontdekten ze dat de bindweefselcellen de sleutel zijn: ze sturen moleculaire signalen die de spiercellen vertellen hoe ze goed moeten assembleren.

als bindweefsel belangrijk is voor de normale ontwikkeling van het middenrif, kan het ook betrokken zijn bij CDH. “We hebben veel gegevens die suggereren dat CDH te wijten is aan genetische mutaties,” zegt Kardon. “Maar er is geen lijn die de genetische mutatie verbindt met het middenrif defect.”Het team zag dat bij muizen de bindweefselcellen van het diafragma een gen, Gata4, tot expressie brachten. De veranderingen in dit zelfde gen zijn sterk gecorreleerd met CDH in mensen. Dit stelde voor dat de genetische tekorten binnen bindweefsel een oorzaak van CDH zouden kunnen zijn.

zij testten hun hypothese door het Gata4-gen in de bindweefselcellen tot zwijgen te brengen en te observeren hoe dit de ontwikkeling beïnvloedde. In elk geval waarin het gata4-gen werd “uitgeschakeld”, ontwikkelde de muis een hernia in zijn middenrif.

maar hoe ontstaat de hernia? Verrassend genoeg ontwikkelden de hernia ‘ s zich niet door een gat in het middenrif, zoals werd aangenomen. Zonder Gata4 in het bindweefsel, spier ontwikkelt onvolledig-het creëren van een gelokaliseerd gebied volledig gemaakt van bindweefsel. Als de groeiende lever drukt op deze zwakke plek, het middenrif geeft uiteindelijk plaats en de lever bult door.Hun genetische studies, ondersteund door computermodellen die in samenwerking met Bio-engineers zijn gemaakt, tonen aan dat CDH zich alleen ontwikkelt wanneer een zwakker gebied van bindweefsel wordt omgeven door sterker spierweefsel; tegen de intuã tieve achtergrond ontwikkelden diafragma ‘s die volledig uit bindweefsel waren gemaakt geen hernia’ s. Deze resultaten tonen aan dat kleine defecten in spierontwikkeling leiden tot hernia ‘ s, waardoor de vaststelling van het onderliggende probleem meer benaderbaar. “Met behulp van ons diermodel van CDH zijn we nu in een uitstekende positie om therapieën te testen en hoop te bieden voor CDH-patiënten,” zegt Kardon.

het middenrif is niet alleen cruciaal voor het overleven van zoogdieren, maar ook uniek voor hen. Dit is een interessant evolutionair probleem. “Je kijkt naar onze naaste voorouders en er is niets”, zegt Kardon. “Hoe heb je een grote structuur, die we volledig afhankelijk van, verschijnen zeer snel en volledig geheel?”Alle zoogdieren hebben volledig gevormde spiermembranen, terwijl onze meest recente voorouders (vogels en reptielen)slechts een septum van bindweefsel hebben. Omdat dit onderzoek suggereert dat elke overgangsstructuur tussen deze twee staten gevoelig zou zijn voor dodelijke hernia ‘ s, levert het bewijs van de snelle evolutionaire ontwikkeling van het middenrif.

# # #

dit werk werd mogelijk gemaakt door de Universiteit van Utah, March of Dimes, en National Institute of Child Health and Development, NIH.

spier bindweefsel controleert de ontwikkeling van het middenrif en is een bron van congenitale hernia ‘ s in het middenrif. A. Merrell, B. Ellis, Z. Fox, J. Lawson, J. Weiss, G. Kardon, Nature Genetics 25 Maart 2015

Luisteren naar De Reikwijdte Radio voor meer informatie over Congenitale Hernia diaphragmatica

• Nieuwe Inzichten In Congential Hernia diaphragmatica (Gabrielle Kardon, PhD)
• Congenitale Hernia diaphragmatica: Uw eenvoudige Vragen Beantwoord (Universiteit van Utah, Gezondheidszorg, arts, Stephen Fenton, MD)
• Wat U Moet Weten Na een CDH Diagnose (Stephen Fenton, MD)
• Een Ongeboren Baby met CDH: “De eenzaamste diagnose” (Cherubs vertegenwoordiger, Josh Hensley)
• ondersteuning voor CDH ouders (cherubs vertegenwoordiger, Josh Hensley))

video ‘s

Model van herniatie dat laat zien dat dunnere, zwakkere regio’ s met bindweefsel maar geen spierherniaat als reactie op druk van groei, onderliggende lever

structuur van het embryonale muizenmembraan met spier in rood, pees in groen en zenuwen in blauw.

Model van herniatie bij congenitale hernia diafragmatica (CDH)

CDH is een veel voorkomend defect dat voorkomt bij 1 op de 2.500 geboorten en 50 procent van de patiënten sterft aan gerelateerde complicaties. Onderzoek van de Universiteit van Utah geeft nieuwe informatie over hoe CDH ontstaat en opent mogelijkheden voor onderzoek naar therapeutische interventies.