oncologische Letters

Inleiding

in de VS is eierstokkanker de meest voorkomende oorzaak van sterfte aan gynaecologische kanker. Een totaal van ~ 22.240 nieuwe gevallen vanovarian kanker werden gediagnosticeerd in 2018 en er waren 14.070 sterfgevallen. In totaal is 90% van de eierstokkanker epitheliaal (1). Het duidelijke celcarcinoom (CCC), onetype van epitheliaale eierstokkanker, werd aanvankelijk termedmesonefroid (2) en in 1973, werd het officieel gedefinieerd door de Wereldgezondheidsorganisatie als ahistologisch verschillend type van eierstokkanker (3). Naast CCC, zijn er drie andere belangrijke types van epithelial ovariale carcinomen: I) Serouscarcinoma (SC); ii) endometrioid carcinoma (EC); en iii) mucinouscarcinoma (MC), en elk presenteert verschillende clinicopathologicalcharacteristics en algemene overlevingstarieven. Het histologische celltype wordt dus beschouwd als een belangrijke prognostische factor bij ovariancancer. Eerdere rapporten hebben aangetoond dat CCC slechts 8-10% van alle epitheliale ovariale maligniteiten in de V. S. (4) voor zijn rekening neemt en de meerderheid van gevallen in een vroeg stadium (stadium I–II) (5) worden gediagnosticeerd;nochtans, blijven de overlevingspercentages van CCC controversieel. Voor zover wij weten is eierstokkanker in de VS een van de belangrijkste oorzaken van sterfte onder vrouwelijke maligniteiten (6). Het sterftecijfer van patiënten metovarian kanker is dramatisch gedaald met 33% met Platinum-basedchemotherapie, van 10 per 100.000 in 1976 tot 6.7 per 100.000 in2015 (1), maar patiënten met CCC zijn bestand tegen de meeste geneesmiddelen tegen kanker (7). Daarom is het belangrijk om de prognostische factoren van CCC te evalueren om optimale behandelingsstrategieën te ontwikkelen. Het doel van deze studie was om de clinicopathologische kenmerken en overlevingsresultaten van patiënten met ovariale CCC te vergelijken met patiënten met andere soorten epitheliale kanker. De prognose van patiënten met CCC was gunstiger in vergelijking met patiënten met SC en slechter in vergelijking met patiënten met MC in stadium I; terwijl in stadium III–IV De tegengestelderesultaten werden waargenomen.

patiënten en methoden

patiënten

Clinicopathologische gegevens van vrouwen bij wie tussen 2004 en 2014ovarian CCC of andere typen epitheliale kanker werd gediagnosticeerd, werden verkregen uit de database Surveillance, Epidemiology and End Results(Seer) (seer.cancer.gov). personen die niet voldeden aan de volgende inclusiecriteria werden uitgesloten van de onderhavige studie:i)eierstokkanker als de eerste en enige kankerdiagnose; ii) pathologische bevestiging van een van de vier soorten epithelialovarian kanker; en iii) pathologische gegevens omvatten specifieke overlevingsduur, graad, American Joint Committee on Cancer stage,Tumor-Node-Metastasestadium, etniciteit en kankerantigeen 125(CA125) status. In totaal werden 27.290 patiënten met CCC, SC, EC of MCwere geïdentificeerd (Fig. 1).

gegevens met inbegrip van leeftijd bij diagnose, etniciteit, maritalstatus, lateraliteit, graad, Stadium, operatie, bestraling, chemotherapie,CA125 status en overleving werden geanalyseerd. De patiënten werden in twee groepen verdeeld op basis van de leeftijd bij de diagnose: i) <65 jaar; en ii)≥65 jaar. De etnische groepen werden ingedeeld in vier groepen: I)Wit; II) Zwart; iii) Aziatisch; en iv) andere. De gebruikte ICD-o-3 histologycodes waren ‘clear cell’ (8310-8313), ‘serous’ (8441-8442,8460-8462), ‘endometrioïde’ (8380-8383) en ‘mucinous'(8470-8482).

statistische analyse

Clinicopathologische kenmerken werden vergeleken met groepen die gebruik maakten van de χ2-test van Pearson. Het Kaplan-Meiermethod werd gebruikt om de verdeling van de overleving van de patiënt te berekenen en de significantie werd getest met behulp van de log-rank test. De verschillen in beperkte gemiddelde overlevingstijd (rmst) en landmark analyses werden toegepast om het behandelingseffect te kwantificeren. Multivariate analyse werd uitgevoerd met behulp van het COX proportional hazards model. Hazard ratio ‘ s (uur) en 95% betrouwbaarheidsintervallen werden gemeld. Een tweezijdige p< 0,05 werd geacht een statistisch significant verschil aan te geven. De statistische analyse werd uitgevoerd met behulp van R versie3. 4. 3 (R Foundation for Statistical Computing).

resultaten

demografie en klinische kenmerken van de onderzoekspopulatie

in totaal 27.290 patiënten uit de Seer-databank worden tussen 2004 en 2014 de toelatingscriteria vastgesteld, waaronder 2.424 patiënten met CCC (8,9%), 3.505 patiënten met EC (12,8%), 2.379 patiënten met MC (8,7%) en 18.982 patiënten met SC (69,6%). De demografische en klinische kenmerken worden weergegeven in de tabellen I en II. Significante verschillen werden gevonden in de leeftijd bij diagnose, etniciteit, burgerlijke staat, lateraliteit,graad, Stadium, operatie van de primaire plaats, lymfadenectomie,bestraling, chemotherapie en CA125 status door de vier soorten epitheliale ovariumcarcinomen te vergelijken. Zoals blijkt uit tabel I was de mediane follow-uptijd 58 maanden. Patiënten met CCC vertoonden een jongere leeftijd bij de diagnose (79,9%<65 jaar), vooral vergeleken met patiënten met SC (57,1%)(P<0,001). Patiënten van witte etniciteit vertegenwoordigden de largepopulatie van patiënten met EC (83,7%). Het aandeel CCC was significant toegenomen bij patiënten van Aziatische etniciteit vs. blanke, zwarte en andere etniciteiten (respectievelijk 19,4 vs.8,2, 5,1 en 9,8%; p<0,001). De tumoren van patiënten met CCC waren meer waarschijnlijk te worden gevestigd aan één kant van de eierstok (84,8%), die vergelijkbaar was met EC (79,7%) en MC (83,3%), terwijl SC tumoren de tegenovergestelde trend. Patiënten met CCC en SC presenteerden primair graad III en IV slecht gedifferentieerde tumoren (respectievelijk 53,6 en 66,4%) in vergelijking met patiënten met EC (29,9%) en patiënten met MC (12,9%). De fasen I en II waren goed voor 68,7, 74,7 en 73.4% van CCC, EC en MC gevallen, respectievelijk. Echter, ~ 83,2% patiënten met SC presenteerde een gevorderd stadium (stadium III-IV). Intotal, 58,5% van patiënten met CCC presenteerde stadium I tumoren. Fase 0-1 werd gevonden bij 62,1% van de patiënten met CCC, 59,8% van de patiënten met EC, 69,1% van de patiënten met MC en 11,2% van de patiënten met SC(P<0,001), maar de meerderheid van de patiënten met SC (77,2%)presenteerde zich in het T3-Stadium. Van alle patiënten had 93,5% primaire chirurgie en in het algemeen hadden patiënten met CCC meer kans op een alymphadenectomie of lymfklierbiopsie (74,4%). Bij alle patiënten werd zelden bestraling uitgevoerd. Verhoogde CA125 spiegels werden waargenomen in 57,6% van CCC, 60,7% van EC, 49,5% van MC en 75,6% van SC gevallen.

tabel I. kenmerken van patiënten met litheliaal ovariumcarcinoom uit de Seer-database.

tabel II. vijf jaar OS en DSS van patiënten met epithelialovarian kanker.

Vergelijking van de overleving betweenCCC en andere epitheliale kankers

Patiënten met CCC, EG, MC en SC had 5 jaar overallsurvival tarieven van 63,6, 76.7, 67.8 en van 39,8%, respectievelijk, anddisease-specifieke overleving van 66.4, 80.3, 71.4 en 42,4%,respectievelijk. Kaplan-Meier plots werden gebruikt om overall survival (OS) en ziekte-specifieke overleving (DSS) rates in deze vier histologische subtypes van epitheliale ovariumkanker (Fig. 2). Zoals de plots illustreren, OS en Dsswerden beide lager bij patiënten met SC, wat suggereert dat patiënten met sc de armste prognose hadden. Bovendien hadden patiënten met EC de beste prognose van de vier patiëntengroepen en was er geen significant verschil tussen CCC-en MC-prognoses. Wanneer aangepast voor stadium door paarsgewijze vergelijking (vijgen. 3 en 4) was het OS-percentage van patiënten met SC aanzienlijk afgenomen in vergelijking met patiënten met CCC met stageI, vooral na 60 maanden (landmark analyse, HR=2,079,P=0,001) (Fig. 3A-a en A-b).Echter, bij patiënten met stadium III en IV tumoren (Fig. 3C en D) waren de verschillen tussen patiënten met SC en patiënten met CCC significant gebaseerd op rmst-analyse (het verschil van RMST was 7.588 maanden voor stageIII en 15.445 maanden voor stadium IV; weergegeven als gearceerde gebieden,P<0,001). Er was geen significant verschil voor patiënten met kanker in stadium II (Fig. 3B).Ook toen CCC werd vergeleken met MC, werd vastgesteld dat de prognose van patiënten met CCC slechter was vergeleken met patiënten met MC in Stadium I (Fig.4), met RMST verschillen van -3.434 maanden (P = 0,020; Fig. 4A-A en A-b), terwijl de patiënten in stadium III en IV tegengestelde tendensen vertoonden: de prognose van patiënten met CCC was gunstiger vergeleken met patiënten met MC (RMST verschil, 10.85 maanden en 8.43 maanden,respectievelijk) (Fig. 4C en D). De 5-jaars OS-en DSS-percentages worden weergegeven in Tabel II. in de totale studiegroep waren de 5-jaars OS-en DSS-percentages van patiënten <65 jaar VS.die ≥65 jaar respectievelijk 57,9 vs. 34,1% (OS) en 59,9 vs. 38,2% (DSS). Patiënten van Aziatische etniciteit hadden een lichte toename van 5 jaar OS en DSS in vergelijking met patiënten met witte en zwarte ethniciteiten (OS, respectievelijk 58,9 vs.49,0 en 38,3% en DSS, 62,1 vs.51,9 en 41,5%). Tumoren alleen aan één zijde aangegeven was geassocieerd met een gunstiger prognose in vergelijking met die onbilaterale of gepaarde zijden (OS, 61,4 vs.36,2%; DSS, 64,8 vs.38, 5%). Vrouwen met de rangen I-II, III en IV hadden 5-jarige OS-percentages van 69, 4, 42,2 en 43,5%, en 5-jarige DSS-percentages van respectievelijk 73,0,44,9 en 45,7%. Patiënten die een lymfadenectomie of lymfe nodebiopsy ondergingen, hadden een 5-jaars OS-percentage van 61,7% en een 5-jaars DSS-percentage van64, 3%. Chemotherapie had geen invloed op de prognose. CA125 speelde een belangrijke rol bij de overleving van ovariumkankerpatiënten en de 5-jaars OS was 43,8% bij CA125-positieve patiënten versus 78,8% inCA125-negatieve patiënten.

een multivariate analyse met behulp van de Cox proportionalhazards modellen werd uitgevoerd om de effecten van prognostische factoren op OS en DSS rates te onderzoeken (tabel III). Voor zowel OS als DSS werden oudere leeftijddiagnose, hogere graad, gevorderd stadium, gebrek aan chirurgie en hogere CA125 spiegels geassocieerd met slechtere resultaten(P<0,001). Vergeleken met CCC, was de prognose van EC gunstiger, terwijl er geen significant verschil tussen MCand CCC werd gevonden, dat in lijn met de subgroepanalyse was. De prognosis van SC was gunstiger vergeleken met dat van CCC in de multivariate analyse maar armer in de subgroepanalyse.

tabel III. Multivariate analyse van OS en Dsspredictoren met behulp van het Cox proportional hazard model.

discussie

CCC is een zeldzame eierstokkanumor, die>5% van alle eierstokkanker en 10% van de epitheliale eierstokkanker in westerse landen voor zijn rekening neemt (8). Multipleprevious studies identificeerden dat een relatief hoge incidentie van vroeg-stadium ziekte, grote bekkenmassa, associatie metendometriose en hogere incidentie van lymfeknoopmetastase kenmerken van CCC zijn die verschillen van andere epitheliale vormen van kanker(4,9–11). De kenmerken geassocieerd met CCC prognose blijven onduidelijk als gevolg van het kleine aantal patiënten onderzocht in eerdere rapporten. Daarom werden in deze studie de clinicopathologische en prognosticfeatures van CCC retrospectief onderzocht in de SEERdatabase en werden 2424 gevallen van CCC vergeleken met 24.866 gevallen van andere epitheliale kankertypes. De huidige studie vond dat patiënten met CCC van de eierstok de neiging om bij een youngage, met een unilaterale massa, in een vroeg stadium van de ziekte en een hoge ziektegraad worden gediagnosticeerd, en de meeste patiënten met CCC waren negatief voor CA125 en prevalently van Aziatische etniciteit. De huidige resultaten waren gedeeltelijk in overeenstemming met bepaalde eerdere studies.Sugiyama et al (12) onderzocht 101 patiënten met CCC, waaronder 48,5% in stadium I. daarnaast werden Chan et al (13) beoordeeld 1,411 patiënten met CCC en 56,3% in stadium I. In een eerder onderzoek door Rauh-Hain et al (14) werden stadium I en II gemeld bij 48 patiënten.4%van de 121 patiënten met CCC onderzocht. Wat de prognose betreft, hadden patiënten met SC de armste prognose van alle patiënten met litheliale ovariumkanker en er werden in de huidige studie geen significant verschillende overlevingspercentages gevonden tussen patiënten met CCC en MC. Nochtans, vond de subgroepanalyse die op stadia wordt gebaseerd dat patiënten met CCC een gunstigere prognose presenteerde vergeleken met patiënten met SC en een slechtere prognose met patiënten met MC in stadium I, terwijl voor stadium III–IV, de analyse tegenovergestelde resultaten identificeerde. Aangezien de meeste patiënten met CCC <65 jaar waren en in een vroeg stadium unilaterale bekkenmassa vertoonden, was hunprognose gunstiger dan patiënten met SC.Echter, de prognose van patiënten met CCC in een gevorderd stadium was armer in vergelijking met die van SC, die kan worden geassocieerd met resistentie tegen platina-gebaseerde chemotherapie (15). Bovendien, waarschijnlijk als gevolg van de gevoeligheid van CCC voor frequente en vroege recidief (12), was de prognose van patiënten met CCC poorer vergeleken met die van patiënten met MC in vroege stadia. Het seizoen voor slechte prognose van geavanceerd MC is eerder verondersteld te worden veroorzaakt door de agressieve kenmerken van MC,chemoresistance of beide (16-18).Evenzo, analyseerden Chan et al (13) 1.411 patiënten met CCC en toonden aan dat het 5 jaar DSSrate van patiënten met CCC slechter was gebruikend subgroepanalyse van ziektestadia. Bovendien identificeerden Kennedy et al (4) dat patiënten met CCC in stadium I–II vergelijkbare overlevingspercentages hadden in vergelijking met patiënten met andere epitheliale kankertypes, terwijl patiënten met CCC in stageIII–IV een verlaagd overlevingspercentage vertoonden. Bovendien hebben talrijke eerdere studies een slechte prognose voor patiënten met geavanceerde CCC aangetoond (4,9,14,19,20).

platina in combinatie met paclitaxel is het standaard chemotherapieregime voor de behandeling van epitheliaalvariant kanker (21). In de huidige studie bleek epitheliale ovariumkanker echter niet te profiteren van chemotherapie, met een 5-jaars OS-percentage van 45,7% (met chemotherapie) vs.57,5% (zonder chemotherapie/onbekend) en een 5-jaarsdss-percentage van 48,1% (met chemotherapie) vs. 62,3% (zonder chemotherapie/onbekend). Ook de studie van Trimbos et al(22) wees uit dat er geen voordeel was voor adjuvante chemotherapie bij eierstokkanker in een vroeg stadium.Daarnaast werd in een andere eerdere studie opgemerkt dat adjuvantchemotherapie geen invloed had op de overleving van de patiënt in het cohort van patiënten met epitheliale ovariumkanker (23). In dit onderzoek hadden patiënten metccc die chemotherapie ondergingen een iets hogere 5-jaars OS endss-percentages vergeleken met patiënten met MC en SC. Niettemin, identificeerde aseries van rapporten dat CCC een slechte reactie toplatinum-gebaseerde therapie heeft vergeleken met andere epitheliaale kankertypes (12,24). Een van de beperkingen van de huidige studie is dat de door SEER verstrekte chemotherapievariabele beperkt is tot twee categorieën: “Ja” en “nee/onbekend”, zodat het specifieke chemotherapieregime onbekend is, wat de huidige resultaten kan hebben beïnvloed.

het gebruik van bestralingstherapie kwam soms voor en slechts 1,4% van de patiënten onderging bestralingstherapie in dit onderzoek.Eerdere studies toonden aan dat patiënten na een operatie konden profiteren van volledige abdominale bestralingstherapie als adjuvante therapie (25,26).Na verloop van tijd nam het gebruik van bestralingstherapie echter af door de ontwikkeling van effectieve chemotherapieregimes. Patel etal (27) merkte op dat patiënten met Fase I–III CCC, MC en EC die met een jonge bestralingstherapie werden behandeld, een lager DSS-en OS-percentage van 5 jaar hadden dan patiënten die geen bestralingstherapie kregen,maar slechts 3% van de gevallen werden behandeld met adjuvante bestralingstherapie, wat erop wijst dat de resultaten niet overtuigend waren.Eerdere studies toonden aan dat CA125 een belangrijke prognostische factor kan zijn voor epitheliaal ovariumcarcinoom(28,29). In dit onderzoek was het percentage patiënten met CCC die negatief waren voor CA125 verhoogd vergeleken met bij patiënten met SC (respectievelijk 19,4 vs.5,2%) en het 5-jaars OS-en DSS-percentage van patiënten met CCC die CA125-negatief waren, was verhoogd vergeleken met patiënten met SC (OS,82,1 vs. 67,6%; DSS, 84,6 vs. 70,2%).Concluderend kan worden gesteld dat deze studie suggereert dat patiënten met CCC van de eierstok de neiging hadden om op jonge leeftijd, met een unilaterale massa, in een vroeg stadium van de ziekte en met een hoge ziektegraad te worden gediagnosticeerd, en dat de meeste patiënten met CCC negatief waren voor CA125 en voornamelijk van Aziatische etniciteit. Over het algemeen hadden patiënten met SC de armste prognose onder alle patiënten met litheliale eierstokkanker en er werden geen significante overlevingsverschillen gevonden tussen patiënten met CCC MC. Na het aanpassen van de fase waren de resultaten echter anders. Voor patiënten met OS endss werden hogere leeftijd bij diagnose, hogere graad, meer gevorderd stadium, gebrek aan chirurgie en hogere CA125 niveaus geassocieerd met slechte resultaten. Bijkomende beperkingen van deze studie waren: I) de hoeveelheid informatie over de klinische pathologische kenmerken van epitheliale eierstokkanker kan ontoereikend zijn; en ii) in tegenstelling tot prospectieve studies,werden gevallen uit de Seer-databank niet herzien door een enkellepatholoog en waren mogelijk vatbaar voor een verkeerde indeling.Daarom moeten gerandomiseerde klinische studies worden uitgevoerd om de prognostische factoren van CCC te bepalen en om effectivetreatments te identificeren om de overlevingspercentages van patiënten metovarian kanker te verbeteren.

Dankbetuigingen

niet van toepassing.

financiering

er werd geen financiering ontvangen.

beschikbaarheid van gegevens en materialen

de tijdens de huidige studie geanalyseerde datasets zijn beschikbaar in de externe repository voor Surveillance, Epidemiologie en eindresultaten (http://seer.cancer.gov).

bijdragen van auteurs

HL, HQ en XD ontwierpen de huidige studie en reviseerden het manuscript kritisch. YX, JJ en RD voerden datacollectie uit en analyseerden de gegevens. HL schreef het manuscript. Allauthors las en keurde het laatste manuscript goed.

ethische goedkeuring en toestemming om deel te nemen

niet van toepassing.

toestemming van de patiënt voor publicatie

niet van toepassing.

concurrerende belangen

de auteurs verklaren geen concurrerende belangen te hebben.