onderzoek naar Ladingoverdrachtcomplexen gevormd tussen Mirtazapine en sommige acceptoren

Abstract

Ladingoverdrachtcomplexen (CTC) van mirtazapine met tetracyaanethyleen (TCNE), 2,3-dichloor-5,6-dicyano-p-benzochinon (DDQ) en tetracyanoquinodimethaan (TCNQ) is spectrofotometrisch onderzocht in dichloormethaan bij kamertemperatuur. De stoichiometrie van de complexen bleek volgens de Job-Methode 1 : 1 verhouding te zijn tussen mirtazapine en de acceptoren. De evenwichtsconstanten en thermodynamische parameters van de complexen werden bepaald door de vergelijkingen Benesi-Hildebrand en Van ‘ t Hoff. Mirtazapine in zuivere en doseringsvorm werd in dit onderzoek toegepast. De resultaten geven aan dat de vorming constanten voor de complexen afhankelijk zijn van de aard van elektron acceptoren en donor. En ook de spectrale studies van de complexen werden bepaald door FT-IR en NMR spectroscopie.

1. Inleiding

Mirtazapine (1,2,3,4,10,14 b-hexahydro-2-methylpyrazinopyridobenzazepine) is de piperazino-azepine-groep van de verbinding met antidepressieve therapeutische effecten. Het is een tetracyclisch noradrenerge en specifiek serotonerge antidepressivum dat werkt als een antagonist van centrale presynaptische α2-adrenerge autoreceptoren en heteroreceptoren en als een krachtige antagonist van postsynaptische 5-HT2-en 5-HT3-receptoren . Het veroorzaakt blijkbaar ook een netto activering van voornamelijk 5-HT1A receptoren . Bovendien is mirtazapine een antihistaminerge stof met een hoge affiniteit voor histamine H1-receptoren en vertoont het een zeer lage affiniteit voor dopaminerge receptoren , en de chemische structuur van mirtazapine is aangetoond in Schema 1.

de Complexatie van de ladingsoverdracht is een belangrijk fenomeen in het biochemische en bio-elektrochemische proces van de energieoverdracht . De interactie van de elektronendonor-acceptor is wijd spectrofotometrically bestudeerd in de bepaling van de drug die op de Complexenvorming van CT met sommige π-acceptors wordt gebaseerd . De interacties van de ladingoverdrachtcomplexen zijn goed bekend in vele chemische reacties zoals toevoeging, substitutie en condensatie . De moleculaire interacties tussen elektrondonors en acceptoren worden over het algemeen geassocieerd met de vorming van intens gekleurde ladingoverdrachtcomplexen, die straling absorberen in het zichtbare gebied . De interactie van de elektronendonor-acceptor CT is ook belangrijk op het gebied van drug-receptor bindend mechanisme , in zonne-energieopslag , en in Oppervlaktechemie evenals in vele biologische gebieden . Anderzijds, zijn de CT-reacties van π-acceptoren met succes gebruikt in farmaceutische analyse en niet-lineaire optische eigenschappen .

in het verlengde van onze studies over ladingoverdrachtconplexen , rapporteert dit document eenvoudige, directe en gevoelige spectrofotometrische methode voor de bepaling van mirtazapine met enkele π-acceptoren zoals TCNE, DDQ en TCNQ. Mirtazapine werd gebruikt als drug zowel in dosering als zuivere vorm. Stoichiometrie, evenwichtsconstanten en thermodynamische parameters van de complexen werden bepaald. En ook, werd de CTC van mirtazapine-π-acceptoren bepaald door FT-IR en NMR spectroscopie.

2. Experimenteel

2.1. Materialen en spectrale metingen

de in dit onderzoek gebruikte materialen werden verkregen van lokale leveranciers; TCNE (Merck), DDQ (Merck), tcnq (Merck), mirtazapine tabletten (Remeron Drage, Santa Farma Drug Company, Turkije). Dichloormethaan (Merck) werd opnieuw gedestilleerd alvorens te gebruiken. Alle laboratoriumreagentia werden vers bereid.

de elektronische absorptiespectra werden geregistreerd in het gebied 900-200 nm met behulp van Shimadzu 2401 UV-Vis spectrofotometer met een kwartscel van 1,0 cm weglengte. De infraroodspectra van de geïsoleerde complexen en de reactanten werden gemeten als een vast monster op Shimadzu ir Prestige 21 model FT-IR. 1hnmr spectra werden verkregen door Varian 300 MHz Infinity Plus met behulp van CDCl3 als oplosmiddel.

2.2. Bereiding van standaardoplossingen

2.2.1. Acceptoren

een stamoplossing van acceptoren in een concentratie van 1 × 10-2 M werd bereid in verschillende maatkolven door 12,8, 22,7, 20,4 mg TCNE -, DDQ-en TCNQ-poeder, nauwkeurig gewogen in dichloormethaan, op te lossen en met hetzelfde oplosmiddel tot 10 mL aan te vullen.

2.2.2. Mirtazapine

een standaardoplossing van mirtazapine werd bereid door 26,5 mg zuivere mirtazapine op te lossen in een maatkolf van 10 mL met dichloormethaan.

2.2.3. Absorptiespectra

een 2 mL volume mirtazapine en acceptoren werden afzonderlijk gescand met een UV-Vis spectrofotometer tot hun golflengte van maximale absorptie. Wanneer 2 mL acceptoroplossing en 2 mL donoroplossing werden gemengd, werd een kleurladingoverdrachtcomplex gevormd. De golflengte van de maximale absorptie van de resulterende oplossing werd bepaald door de spectrofotometer.

2.3. De stoichiometrie van de complexen

de methode van continue variaties van Job werd gebruikt om de stoichiometrie van de complexen te bepalen . In dit experiment werden masteroplossingen van equimolaire concentraties van het geneesmiddel en de acceptor in dichloormethaan gebruikt. Aliquots van de oplossingen werden afwisselend gevarieerd van 0,2 tot 0,8 mL voor donor-en acceptoroplossingen om het totale volume in de cuvet op 1 mL te houden met behulp van een pipet van 1 mL. De gemiddelde extinctie werd verkregen uit drie runs van hetzelfde monster en de gemiddelde waarden bij 790-800 nm werden afgetrokken van de gemiddelde waarden bij de maxima. Het complex voor elk reactiemengsel werd op 10 minuten bij kamertemperatuur gehouden om stabiele complexen te vormen alvorens te scannen.

2.4. Bepaling van Evenwichtsconstanten

de Benesi-Hildebrand-vergelijking werd gebruikt voor de bepaling van de evenwichtsconstanten van de complexen. 0,53 mg mirtazapine werd gewogen in de cuvet en toegevoegd in 2 mL 3 × 10-4 M acceptoroplossing. Vervolgens werd telkens 0,2 mL van 3 × 10-4 M acceptoroplossing toegevoegd in cuvette en werden absorptiewaarden verkregen bij de aangegeven golflengten. Na het toevoegen van elke keer, wachtte 10 min voor het krijgen van stabiele complex. Na elke toevoeging van 0,2 mL oplossing werd het UV-Vis-spectrum gemeten. Ongeveer 10 verdunningen werden uitgevoerd met elk monster.

2.5. Thermodynamische constanten

de thermodynamische constanten van de complexen tussen donor en acceptor werden bepaald door de Van ‘ t Hoff-vergelijking. 1,5 mL van 10-2 M mirtazapine en 1,5 mL van 10-2 M acceptor uit de stamoplossing werden gemengd en absorbanties werden verkregen bij de vijf verschillende temperaturen, zoals 7, 14, 21, 28 en 35°C. De thermodynamische parameters (en ) werden berekend door ln) versus 1/T (°K) uit te zetten.

2.6. Mirtazapine tabletten

veertig Remeron tabletten waren fijn gemalen en een hoeveelheid equivalent aan 40 mg mirtazapine werd nauwkeurig gewogen. Overgebracht naar een bekerglas met 10 mL dichloormethaan en een tijdje geschud om het geneesmiddel op te lossen. Vervolgens werd de oplossing gefilterd tot de maatkolf van 10 mL en gevuld met dichloormethaan om een theoretische oplossing van 10-2 M mirtazapine te verkrijgen. 2 mL acceptoroplossing werd toegevoegd aan 2 mL geneesmiddeloplossing. De extinctie werd vastgesteld op 418, 708 en 850 nm met respectievelijk TCNE, DDQ en TCNQ.

3. Resultaten en bespreking

de absorptiespectra van oplossingen die donor en acceptoren bevatten vertonen samen nieuwe absorpties bij een langere golflengte dan de donoren (λ< 350 nm) of de acceptoren (0 nm) alleen.

een oplossing van TCNE, DDQ en TCNQ in dichloormethaan had een crème, oranje en geelgroene kleur met een maximale golflengte van minder dan 450 nm. Gele, baksteenrode en donkergroene kleuren werden verkregen op de interactie van respectievelijk tcne, DDQ en tcnq acceptoroplossingen. De kleurloze oplossing van mirtazapine in dichloormethaan werd veranderd in gekleurde oplossing, en het noemt een Lastoverdracht complexe vorming. Het aftasten van het complex in het zichtbare gebied tussen 400 en 900 nm toonde de maximumpieken bij respectievelijk 418, 708 en 850 nm, en de spectra worden getoond in Figuur 1.

figuur 1

Mirtazapine (1) en ladingoverdrachtcomplexen van mirtazapine met TCNE (2), DDQ (3) en TCNQ (4) in dichloormethaan bij 21°C.

tijdens de complexatie, komen de overgangen van de ladingsoverdracht met de opwinding van een elektron van HOMO van de donor aan LUMO van de acceptor voor. Dit wordt schematisch weergegeven in Schema 2 waarin de energie van de CT-overgangen wordt afgebeeld. De laagste energie ct overgang zal de bevordering van een elektron die zich in de hoog bezette moleculaire orbitaal (HOMO) van de donor aan de acceptor zoals getoond voor . Ladingsovergangen waarbij elektronen betrokken zijn in lagere energie orbitalen zijn ook mogelijk en zouden resulteren in hogere energie CT overgangen zoals getoond .

de interacties tussen mirtazapine en π-acceptoren geven-π* overgangen en vormen radicale ionenparen, zoals radicale kationen en radicale anionen. Ladingsoverdracht transitie reactie wordt getoond in Schema 3.

de stoichiometrie van de complexe vorming werd bepaald door Job ‘ s methode van continue variatie en aangegeven als 1: 1 verhouding in Figuur 2.

Figuur 2

de plot van Job ‘ s methode voor mirtazapine met TCNE (+), DDQ (Δ) en TCNQ (Ο).

De vorming constanten () en de molaire extinctie coëfficiënt ( – ) waarden van mirtazapine-π-acceptoren (TCNE, DDQ, TCNQ) CT-complexen werden bestudeerd in dichloormethaan bij 21°C. De Benesi-Hildebrand vergelijking werd gebruikt voor de berekeningen en hieronder weergegeven: waar is de concentratie van de donor; de concentratie van de acceptant; ABS is de extinctie van het complex; de molaire absorptivity voor het complex; is de vereniging constante van het complex.

rechte lijnen werden verkregen (figuur 3) door de waarden /ABS versus 1/ uit te zetten en de resultaten in Tabel 1 toonden aan dat de waarden van ladingsoverdrachtcomplexen met TCNQ hoger zijn dan de overeenkomstige waarden met TCNE en DDQ. Dit komt overeen met de afname van de elektronenaffiniteit van TCNE ten opzichte van DDQ. Aan de andere kant, geven de resultaten aan dat het elektron die vermogen van TCNQ accepteren hoger is dan dat van DDQ en ook elektron die vermogen van DDQ accepteren hoger is dan dat van TCNE. TCNQ heeft vier sterke elektron terugtrekkende groepen in conjugatie met een aromatische ring die hoge delokalisatie veroorzaakt leidend tot een verhoging van de lewis zuurgraad van de acceptor. De resultaten zijn compatibel met de literatuur .

Figure 3

Benesi-Hildebrand plots for mirtazapine with TCNE (+), DDQ (Δ), and TCNQ (Ο).

thermodynamische parameters (,) van de CT-complexen van mirtazapine met tcne, TCNQ en DDQ werden bepaald aan de hand van de vergelijkingen van Van ‘ t Hoff en Beer-Lambert.de helling van de plot werd gebruikt om enthalpieën () en relatieve entropieën () te berekenen aan de hand van het intercept van de plot en weergegeven in Figuur 4.

Figuur 4

Van ‘ t Hoff-plot voor mirtazapine met TCNE ( + ), DDQ (Δ) en TCNQ (Ο) bij 7, 14, 21, 28 en 35°C.

de waarden van de complexen werden berekend uit de vrije vormingsenergie van Gibbs volgens de onderstaande vergelijking: waar is de vrije energie van de ladingsoverdrachtcomplexen; , de gasconstante (1.987 cal mol−1°c); , de temperatuur in Kelvin graden; , de associatieconstante van donor-acceptor complexen (Lmol−1). De,, en waarden van de complexen worden gegeven in Tabel 2.

de verkregen resultaten tonen aan dat het CT complex vormingsproces exotherm en spontaan is. Er is een goede overeenkomst met de literatuurwaarden van de constanten. Wanneer de elektronenaffiniteit van acceptoren toeneemt, neemt de waarde van de constanten toe .

infrarode spectra van de elektronendonor (mirtazapine) en zijn CT-complexen met gebruik van acceptoren zoals TCNE, DDQ en TCNQ zijn weergegeven in Figuur 5. In de spectra van de CT-complexen toont elk spectrum bijna de belangrijkste karakteristieke banden voor zowel de donor als de acceptor in elk geval. Deze observatie ondersteunt sterk de vorming van de CT-interacties tussen donor en acceptoren. Echter, de banden van de donor en acceptoren in deze complexen onthullen kleine verschuivingen in zowel band intensiteiten en wavenum waarden van die van de vrije moleculen. Dit is normaal wegens de verwachte veranderingen van moleculaire symmetrieën en elektronische structuren van de reactanten bij complexatie. Zo worden de n(CN) trillingen van alleen TCNE waargenomen als een triplet bij 2262, 2229 en 2214 cm−1 en de n (CN) trillingen van alleen DDQ en tcnq waargenomen bij respectievelijk 2223 cm−1 en 2234 cm−1. Deze trillingen treden op op 2196, 2210 en 2193 cm−1 na complexatie door respectievelijk mirtazapine-TCNE, mirtazapine-DDQ en mirtazapine-TCNQ. Soortgelijke veranderingen worden ook waargenomen voor de ν(C=C) trillingen voor elke π-acceptoren (TCNE, DDQ, en TCNQ) bij complexatie. De ν (C = C) van alleen TCNE is 1502 cm−1 verschoven naar 1565 cm−1 bij complexatie en de ν(C=C) trillingen na complexatie door DDQ en TCNQ werden verschoven van 1686 naar 1565 cm−1 en van 1626 naar 1541 cm−1, respectievelijk. De veranderingen van de wavenumberwaarden bij complexering houden duidelijk verband met het feit dat de elektronendonatie van mirtazapine naar verwachting naar de lege π* orbitalen van acceptoren zal gaan. Hetzelfde soort resultaten zoals het verschuiven van wavenummerwaarden na complexatie werden waargenomen in de literatuur .

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Figure 5

FTIR spectra of mirtazapine (a), mirtazapine-DDQ CT complex (b), mirtazapine-TCNE CT complex (c), mirtazapine-TCNQ CT complex (d) in the range 4000–600 cm−1.

de spectra van 1hnmr van de elektronendonor (mirtazapine) en zijn CT-complexen met gebruikende acceptoren zoals TCNE, DDQ, en TCNQ worden getoond in Figuur 6. 1hnmr van mirtazapine en de gevormde CT-complexen werden uitgevoerd in CDCl3. Het 1hnmr spectrum van mirtazapine toont het proton op C14b piperazinering van mirtazapine bij δ 3,38 ppm als dublet. In het 1hnmr spectrum van mirtazapine-TCNE complex, werd de piek verschoven naar δ 3,97 ppm als dublet. Het 1hnmr spectrum van mirtazapine-DDQ complex, werd de piek gevonden bij δ 4,05 ppm als dublet. Evenzo vertoont het 1HNMR-spectrum van mirtazapine methyleenprotonen op C10 van de azepinering in de structuur van mirtazapine bij δ 4,54-4,49 en 4,36–4,32 ppm als dublet-dublet. In het 1hnmr spectrum van mirtazapine-TCNE complex, werden deze pieken gevonden tussen δ 4,56 en 4,46 ppm als één binnen de andere. Door het 1HNMR spectrum van mirtazapine-DDQ complex te bestuderen, werden deze pieken gevonden bij δ 4,87–4,91 en 4,42–4,46 ppm als dublet-dublet. Het 1hnmr-spectrum van mirtazapine-TCNQ-complex vertoont vergelijkbare resultaten. Ook worden pieken van andere methyleenprotonen naar beneden verschoven naar hogere ppm-waarden en het bevestigt duidelijk dat ladingsoverdrachtcomplexen werden gevormd.

Figuur 6

1HNMR spectra van mirtazapine (a), mirtazapine-TCNE CT-complex (b), mirtazapine-DDQ CT-complex (c), mirtazapine-TCNQ CT-complex (d).

4. Conclusies

kortom, de spectroscopische methoden hebben het voordeel dat ze eenvoudig, gevoelig, nauwkeurig en geschikt zijn voor routinematige analyses in laboratoria. De hier gebruikte methodes zijn een single-step reacties en enig oplosmiddel. Dichloormethaan werd hier gebruikt als oplosmiddel om interacties van oplosmiddel met donor en acceptoren te voorkomen. De methodes kunnen als algemene methodes voor de spectrofotometrische bepaling van drugs in bulkpoeder en in commerciële formuleringen worden gebruikt.

belangenconflicten

de auteurs verklaren geen belangenconflicten te hebben.

Dankbetuigingen

dit werk werd gesteund door de Sakarya University Scientific Research Foundation (Projectnr. BAP 2010-02-04-013). De auteurs bedanken Santa Farma Drug Company voor mirtazapine tabletten als Remeron Drage.