Oros methylphenidate (Concerta) for the treatment of children and ADHD

Introduction

Pharmaceutical Services Division (PSD) verzocht om een update van de 2006 Therapeutics Initiative review of Concerta (OROS MPH) voor de behandeling van kinderen en volwassenen met ADHD. Het rapport van 2006 omvatte een systematisch overzicht in kinderen en adolescenten met ADHD. De recente indiening bevat aanvullende nieuwe informatie bij kinderen en adolescenten en ook een extra nieuwe indicatie, voor de behandeling van volwassen patiënten met ADHD.

geneesmiddel

OROS-methylfenidaat is een stimulerend middel voor het centrale zenuwstelsel en een gereguleerde stof volgens schema II. de Oros-toedieningstechnologie biedt een mengsel van onmiddellijke en vertraagde afgifte. Binnen 1 uur bereiken de MPH-plasmaconcentraties een aanvankelijk plateau, gevolgd door een geleidelijke toename gedurende de volgende 5 tot 9 uur. De aanbevolen dosis is 18-54 mg eenmaal daags in de ochtend. De maximale aanbevolen dosis voor kinderen en adolescenten is 54 mg / dag en voor volwassenen 72 mg / dag.

ADHD

ADHD begint typisch in de vroege kindertijd en kan tot volwassenheid aanhouden hoewel er een leeftijdafhankelijke afname van symptomen is. Diagnose komt vaker voor bij jongens dan bij meisjes. Een aantal genen zijn betrokken bij de pathogenese evenals psychosociale tegenspoed. Co-morbide voorwaarden omvatten oppositional defiant wanorde / gedragswanorde, bezorgdheidswanorde, affectieve wanorde en het leren wanorde, die zowel diagnose als reactie op behandeling kunnen beà nvloeden.

huidige behandelingsnormen

farmacologische therapie dient te worden geïntegreerd in een programma dat veranderingen in omgeving en gedrag omvat. Doelsymptomen zijn geïndividualiseerd evenals optimale dosis en dosisinterval. Medicijnen omvatten methylfenidaat, amfetamine en atomoxetine.

onderzoeksvragen

1. biedt OROS-MPH in dubbelblinde gerandomiseerde gecontroleerde studies een significant therapeutisch voordeel in termen van mortaliteit of morbiditeit, ontwikkeling op lange termijn en gedrag op korte termijn (d.w.z. academische of werkprestaties) resultaten vergeleken met andere goedgekeurde drugs in de behandeling van ADHD in patiënten 6 jaar of ouder met inbegrip van volwassenen (19 tot 65 jaar oud)?
2. zijn er nieuwe gegevens die de werkzaamheid en veiligheid van Concerta op lange termijn evalueren?
3. zijn er gegevens die het potentieel van misbruik en/of misbruik van Concerta in vergelijking met andere formuleringen van methylfenidaat evalueren?

Beoordelingsbeginselen: Inbegrepen trials zijn dubbelblinde gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT ‘ s) bij patiënten 6 jaar of ouder gediagnosticeerd met ADHD en het vergelijken van Oros formulering van methylfenidate met andere lang of kortwerkende formuleringen van MPH of andere standaardtherapie (amfetamine of atomoxetine) beschikbaar in Canada.

Methylfenidaatformuleringen die in Canada beschikbaar zijn, zijn kortwerkende tabletten of tabletten met onmiddellijke afgifte: Ritalin en de generica: PMS-methylfenidaat en Apo-methylfenidaat; tabletten met verlengde afgifte: Ritalin SR; capsules met gereguleerde afgifte: Bifentine. Amfetamine preparaten verkrijgbaar in Canada zijn kortwerkende of” onmiddellijke afgifte ” tabletten: Dexedrine; Sustained-release spansules: Dexedrine Spansule; en extended-release dextroamfetamine capsules: Adderall XR. Strattera (atomoxetine) is een langwerkend, niet-stimulerend middel.

het therapeutisch voordeel zal worden beoordeeld aan de hand van de volgende hiërarchie van gezondheidsresultaten – mortaliteit ongeacht de oorzaak; ernstige bijwerkingen; ontwikkelingsresultaten op lange termijn (bijv. academische prestaties); intrekkingen als gevolg van bijwerkingen (WDAEs); resultaten op korte termijn op het gebied van gedrag en academische prestaties of werkprestaties aan de hand van gepubliceerde en gevalideerde criteria; kwaliteit van leven (QoL) gemeten aan de hand van gevalideerde indices; bijwerkingen (waaronder onderdrukking van de eetlust, gewichtsverlies, slapeloosheid, neuropsychiatrische symptomen).Search strategy and findings: Medline (1966-24 oktober 2008), EMBASE (1988-24 oktober 2008), de Cochrane Database of Systematic Reviews en het Cochrane Central Registry of Clinical Studies (tot 24 oktober 2008) werden doorzocht om relevante onderzoeken te identificeren.

resultaten

11 dubbelblinde RCT ‘s voldeden aan de inclusiecriteria, waarvan 8 RCT’ s bij kinderen en adolescenten en 3 bij volwassenen.

Overzicht van gerandomiseerde klinische studies bij kinderen (6-12 jaar)

Proef de publicatie en de duur	Trial design	Patiënten	Interventies
Wolraich 2001 28 dagen	Multi-centre dubbel-blinde, parallel groep Laboratorium klas en de gebruikelijke klassikale	ADHD (DSM IV MPH responders N = 312	OROS-MPH 18-54 mg IR MPH tid Placebo
Pelham 2001 3 weken Elke behandeling 7 dagen	Dubbel-blinde, 3-weg crossover proef het Laboratorium en de gebruikelijke klassikale	ADHD (DSM IV MPH responders N = 70	OROS-MPH 18-54 mg IR MPH tid Placebo
Swanson 2003 3 weken Elke behandeling 7 dagen	Dubbel-blinde, 3-weg crossover trial het Laboratorium en de gebruikelijke klassikale	ADHD (DSM IV MPH responders N = 64	OROS-MPH 18-54 mg IR MPH tid Placebo

Overzicht van gerandomiseerde klinische studies bij kinderen en adolescenten (6-16 jaar)

Proef publicatie en duur	Trial design	Patiënten	Interventies
Stein 2003 4 weken Elke behandeling 7 dagen	Crossover gedwongen titratie Poliklinische setting (niet een klas laboratorium) Docenten beoordeeld medicatie reactie op school	ADHD (DSM IV 5 jaar 11mo 16 70% stimulerende naïef N = 47	OROS-MPH 18-54 mg Placebo
Newcorn 2008 6 weken (fase 1) + 6 weken DB, enkele behandeling arm (fase 2)	Dubbel-blinde Non-inferioriteit studie poliklinische instelling (geen klaslokaallaboratorium ))	ADHD DSM-IV criteria en bevestigd door K-SADS-PL N =516	of-MPH (18 tot 54 mg) ATX (0,8 tot 1.8 mg/kg/dag) Placebo

Overzicht van RCT bij adolescenten (13-18 jaar)

Proef de publicatie en de duur	Trial design	Patiënten	Interventies
Wilens 2006 2 weken DB RCT fase	Parallel groep, placebo-gecontroleerde Normale omgeving	ADHD (DSM IV 13-18 jaar MPH responders N = 220	OROS-MPH 18-72 mg Placebo

Overzicht van gerandomiseerde klinische studies bij volwassenen (18 tot 65 jaar)

Proef de publicatie en de duur	Trial design	Patiënten	Interventies
Biederman 2006 week 6	dubbelblinde, parallelle groep Normale omgeving	ADHD (DSM IV 19-60 jaar N = 149	OROS-MPH 36-72 mg Placebo
Reimherr 2007 4 weken, cross-over, dan 4 wk	dubbelblinde, multicenter, cross-over studie Poliklinische setting	Volwassenen van 18 tot 65 jaar w/ADHD door de DSM-IV-TR criteria N = 43	OROS-MPH (18 mg, tot een max. dosis van 90 mg eenmaal daags) Dosis titratie van 9 mg om de 2 tot 3 dagen gebaseerd op de respons & verdraagbaarheid
Medori 2008 wash-out periode van maximaal 4 weken bij binnenkomst van de studie, gevolgd door 5 weken DB behandeling	dubbelblinde, multicenter, dosis-variërend studie Poliklinische setting	Volwassenen van 18 tot 65 jaar w/ADHD door de DSM-IV criteria en bevestigd door Conners’ Volwassen ADHD diagnostisch interview N=401	OROS-MPH in 3 vaste doses: 18, 36 of 72 mg Placebo

kinderen (6-12 jaar)

vijf DB RCT ‘ s werden geïdentificeerd. In drie studies werd OROS MPH vergeleken met een IR MPH, een actieve comparator die beschikbaar was in Canada. Twee RCT ‘ s vergeleken OROS MPH met METADATE CD en mph patch die niet beschikbaar zijn in Canada.

alle drie de RCT ‘ s opgenomen voor kritische beoordeling werden opgenomen bekende responders op MPH (N = 446) en vergeleken OROS MPH 18 tot 54 mg eenmaal daags met IR mph driemaal daags of placebo gedurende 1 tot 4 weken (Wolraich 2001, Pelham 2001 en Swanson 2003). Samengevat gaf Oros MPH geen significant therapeutisch voordeel of nadeel ten opzichte van IR MPH.

kinderen en adolescenten (6-16 jaar)

twee DB RCT ‘ s werden geïdentificeerd, waarvan één studie Stein 2003 geen actieve behandelingsarm bevatte.

Newcorn 2008 gerandomiseerde 516 deelnemers die niet eerder een stimulerend middel hadden gebruikt of responsief waren op een stimulerend middel en vergeleek OROS MPH met atomoxetine gedurende een periode van 6 weken. De studie werd powered (90%) om non-inferioriteitsmarge van maximaal 15% in responspercentages op de ADHD RS tussen Oros MPH en ATX behandelingsgroepen te verklaren. Het primaire resultaat “respons” werd gedefinieerd als een daling ten opzichte van baseline van 40% of meer in de totale score op de ADHD-Ratingschaal in week 6. OROS-MPH toonde een significante verbetering in responspercentage in vergelijking met Atomoxetine (56% vs.45%, p = 0,02, ARR =11%, NNT = 9). Er is een vooroordeel in het voordeel van MPH omdat deze studie uitgesloten proefpersonen met een verhoogd risico op slechte respons of verdraagbaarheid met methylfenidaat. Statistisch significante verbeteringen werden gemeld in de gemiddelde ADHD-RS-IV score met 2,5 punten , CPRS-R score met 2,4 punten , CGI-S score met 0.3 punten en QOL score met behulp van de Child Health Questionnaire door 2,4 (CHQ score bereik is 0 tot 100 op 11 gezondheidsdomeinen) punten in vergelijking met atomoxetine. De klinische significantie van deze statistisch significante veranderingen is niet bekend. De incidentie van meldingen van slapeloosheid was significant verhoogd in de Oros MPH-groep vergeleken met atomoxetine (ARI=6%, NNH=17), en slaperigheid was significant verminderd (ARR=4%, NNT=25).

adolescenten (13-18 jaar)

er is geen actief vergelijkingsmiddel RCT vastgesteld. Eén DB parallelle groep RCT (Wilens 2006) gerandomiseerde 220 MPH responders naar 2 weken DB behandeling met OROS MPH vs.placebo na een 4 weken durende open-label dosistitratiefase.

volwassenen (18 tot 65 jaar)

bij volwassen patiënten met ADHD werd er geen DB RCT geïdentificeerd waarbij Oros MPH vergeleken werd met andere formuleringen van MPH of andere actieve comparatoren. 3 DB RCT ‘ s bij 593 volwassen patiënten met ADHD gediagnosticeerd met DSM-IV criteria vergeleken Oros MPH met placebo voor een periode van 4 tot 6 weken. Alle drie onderzoeken rapporteerden statistisch significante verbeteringen in ADHD-scores in vergelijking met placebo, waarvan de klinische significantie niet bekend is. Er was een significante toename van verschillende bijwerkingen ten opzichte van placebo. Stoptrekkingen als gevolg van bijwerkingen werden gemeld in 2 van de 3 onderzoeken en waren significant toegenomen in OROS MPH 18 tot 72 mg versus placebo

kritische beoordeling van actieve comparator onderzoeken

bij kinderen in de leeftijd van 6-16 jaar onderzoeken waarin Oros MPH vs. IR MPH had een kleine steekproefgrootte, waren van korte duur (1 tot 4 weken) en omvatte mph-responders. Bovendien beperkt de hoge uitputting in de studie van 4 weken de interpretatie van werkzaamheid en bijwerkingen. In het enige andere actieve comparatoronderzoek bij kinderen en adolescenten die Oros MPH vergelijken met Atomoxetine, kan de significante toename in responspercentage in ADHD-RS totale score te wijten zijn aan bias ten gunste van MPH geà ntroduceerd door proefpersonen met een verhoogd risico op slechte respons of verdraagbaarheid aan methylfenidaat uit te sluiten. De klinische significantie van de statistisch significante gemiddelde verandering in ADHD-RS-IV met 2,5 punten, in CPRS-R score met 2,4 punten en in de CGI-S score met 0,3 punten is niet bekend. 16% tot 23% van de patiënten trok zich terug uit de eerste fase van het onderzoek.

bij alle RCT ‘ s die aan de inclusiecriteria voldoen, aangezien de buitenste schil van Concerta niet oplost wanneer het door het maag-darmkanaal beweegt en in de ontlasting wordt uitgescheiden, kan dit de geldigheid van de blindheid voor de patiënt en mogelijk voor de arts beïnvloeden.

” zijn er nieuwe gegevens die de werkzaamheid en veiligheid van Concerta op lange termijn evalueren?”

twee langetermijn open-label onderzoeken bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van 6-16 jaar lieten een verhoogde incidentie zien van sommige bijwerkingen met Oros MPH. Slechts 53% van de patiënten (n = 56) voltooide het 12 maanden durende onderzoek (Hoare 2005). In de 24 maanden durende studie (wilens 2005) meldde 69% (n=282) van de patiënten bijwerkingen die mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd waren aan Oros MPH, waarvan hoofdpijn het meest frequent was bij 30% van de patiënten (n=123). Tics waren de belangrijkste oorzaak van vroegtijdige stopzetting van het onderzoek en werden gemeld bij 10% van de patiënten. (n=40).

in een observationele studie (Stein 2003) werden hoofdpijn (11%), slapeloosheid (6,6%) en nervositeit (5,1%) gemeld als optredende bijwerkingen bij volwassenen met ADHD die behandeld werden met methylfenidaat. Slechts 60% van de volwassenen werd gevolgd tot 9 maanden.

een klein retrospectief overzicht van 11 volwassenen met narcolepsie die gedurende 5 jaar of langer hoge doses methylfenidaat (> 100 mg per dag) hadden ingenomen, meldde psychotische symptomen (1 persoon), hallucinaties en vervolgingswaan (1 persoon) en hypnogogische hallucinaties (1 persoon). Zes van de proefpersonen voldeden aan DSM-III-R criteria voor dysthymie of ernstige depressie. De bijdrage van co-morbiditeiten aan de gerapporteerde gebeurtenissen was onduidelijk uit Godfrey ‘ s review.

Eén systematische review (Godfrey 2008) documenteerde het gebrek aan gepubliceerde informatie over de veiligheid op lange termijn van het gebruik van methyphenidaat bij volwassenen met ADHD werd beoordeeld, bekritiseerd en samengevat. Het bevatte rapporten over 881 volwassenen in 26 placebogecontroleerde onderzoeken. Hoewel er geen ernstige (levensbedreigende of irreversibele) bijwerkingen werden gemeld, hebben de meegeleverde onderzoeken duidelijke beperkingen en werden ze niet beoordeeld op het risico van bias. De grootste beperking voor de beoordeling van de veiligheid was de duur van de geïncludeerde onderzoeken. Zeventien van de proeven waren tussen de 3 en 6 weken met de langste was 12 weken. Godfrey concludeerde dat er weinig informatie over de veiligheid op lange termijn is vastgesteld, maar dat het aantal ernstige ongewenste voorvallen dat aan de regelgevende instanties is gemeld, laag is geweest.

” zijn er gegevens die het potentieel van misbruik en/of misbruik van Concerta in vergelijking met andere formuleringen van methylfenidaat evalueren?”

farmacologische afhankelijkheid van een geneesmiddel ontwikkelt zich als gevolg van een relatief continue blootstelling. Hoewel een langwerkende formulering mogelijk minder waarschijnlijk concentratieafhankelijke of concentratiesnelheidsafhankelijke euforie veroorzaakt, mag niet worden verwacht dat zij minder afhankelijkheid veroorzaakt dan de korter werkende tegenhanger ervan.

OROS de formulering van methylfenidaat zal naar verwachting niet leiden tot het elimineren van het vermogen van receptionisten om het geneesmiddel voor niet-medische doeleinden te gebruiken. De werkelijke prevalentie van misbruik en/of afhankelijkheid in vergelijking met IR-methylfenidaat kan niet worden vastgesteld aan de hand van gecontroleerde klinische studies, noch aan de hand van de farmacokinetische eigenschappen van de twee formuleringen wanneer deze worden gebruikt zoals voorgeschreven.In vergelijking met kortwerkende MPH of dextroamfetamine (tweemaal of driemaal daags gedoseerd) is er mogelijk minder verduistering en misbruik van het geneesmiddel, omdat de buitenkant van Concerta ondoordringbaar is voor kauwen en zelfs als men de formulering zou openbreken, is de binnenkant een pasta-achtige substantie die dus minder geschikt is voor intra-nasale toediening.

conclusies

kinderen en adolescenten

1. er zijn geen DB, RCT ‘ s langer dan 6 weken die OROS MPH beoordelen bij ADHD bij kinderen of adolescenten.
2. er zijn geen DB RCT ‘ s die OROS MPH vergelijken met andere langwerkende psychostimulantia die beschikbaar zijn in Canada (bijv. Ritalin SR, Adderall XR).
3. drie DB RCT ‘ s van 7 tot 28 dagen, bij kinderen van 6-12 jaar met bekende MPH responders, vonden OROS MPH dezelfde werkzaamheid en schade als IR MPH. Echter, noch de baten noch schade conclusies worden als geldig beschouwd als gevolg van onvolledige rapportage van proefpersonen uit alle behandelingsgroepen, in het bijzonder placebo.
4. er zijn geen dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken met actieve comparator bij adolescenten.
5. Eén DBRCT omvatte 516 kinderen en adolescenten die niet eerder een stimulerend middel hadden gebruikt of responsief waren en vergeleek OROS MPH (18 tot 54 mg) met atomoxetine (0,8 tot 1,8 mg/kg/dag) of placebo. Het primaire resultaat “respons” werd gedefinieerd als een daling ten opzichte van baseline van 40% of meer in de totale score op de ADHD-Ratingschaal in week 6. OROS-MPH toonde een significante verbetering in responspercentage in vergelijking met Atomoxetine (56% vs.45%, p = 0,02, ARR =11%, NNT = 9). Er is een vooroordeel in het voordeel van MPH omdat deze studie uitgesloten proefpersonen met een verhoogd risico op slechte respons of verdraagbaarheid met methylfenidaat. Deze studie rapporteerde ook statistisch significante verbetering in gemiddelde scores van verscheidene ADHD rating scores in vergelijking met atomoxetine de klinische significantie van deze veranderingen zijn niet bekend. De incidentie van meldingen van slapeloosheid was significant verhoogd in de Oros MPH-groep vergeleken met atomoxetine (ARI=6%, NNH=17), en slaperigheid was significant verminderd (ARR=4%, NNT=25).

volwassenen

dubbelblinde gerandomiseerde gecontroleerde studies vergelijken OROS MPH niet met IR MPH of met andere langwerkende psychostimulantia die beschikbaar zijn in Canada (bijv. Ritalin SR, Adderall XR).

in totaal

1. deze onderzoeken zijn onvoldoende om het effect van de behandeling op de ontwikkeling van kinderen, het functionele vermogen van volwassenen of ernstige bijwerkingen te beoordelen.
2. Eén systematische beoordeling (Godfrey 2008) documenteerde het gebrek aan gepubliceerde informatie over de veiligheid op lange termijn van het gebruik van methylfenidaat bij volwassenen en concludeerde dat er weinig informatie over de veiligheid op lange termijn is vastgesteld, maar dat het aantal ernstige ongewenste voorvallen dat aan de regelgevende instanties is gemeld, laag was.
3. OROS-formulering van methylfenidaat zal naar verwachting niet leiden tot het elimineren van het vermogen van receptionisten om het geneesmiddel voor niet-medische doeleinden te gebruiken. De werkelijke prevalentie van misbruik en/of afhankelijkheid in vergelijking met IR-methylfenidaat kan niet worden vastgesteld aan de hand van gecontroleerde klinische studies of van de farmacokinetische eigenschappen van de twee formuleringen wanneer deze worden gebruikt zoals voorgeschreven. Er is mogelijk minder drug afleiding en misbruik in vergelijking met kortwerkende MPH of dextroamfetamine aangezien de buitenste schil van Concerta ondoordringbaar is om te kauwen en zelfs als men de formulering zou openbreken, de innerlijke inhoud is een pasta-achtige stof dus minder geschikt voor intra-nasale toediening.
4. Studies van langere duur zijn nodig om een betere beoordeling van zowel de werkzaamheid als de veiligheid te verkrijgen en om de impact van het gemaksvoordeel van één enkel dagelijks toedieningsschema te evalueren.

1. Biederman J, Mick E, Surman C, Doyle R et al. Een gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek met Oros methylfenidaat bij volwassenen met attention-deficit/hyperactivity disorder. Biological Psychiatry 2006; 59: 829-835.
2. Buitelaar JK, Montgomery SA, Zwieten-Boot BJ. Aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit: richtlijnen voor het onderzoeken van de werkzaamheid van farmacologische interventie. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13 (4): 297-304. Concerta Product Monografie. September 2008.
3. Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-IV-TR. 4e ed., tekst revisie. Washington: American Psychiatric Association; 2000.Godfrey J. Safety of therapeutic methylphenidate in adults: a systematic review of evidence. Journal of Psychopharmacology 2008; 00(00):1-12,.
4. Hoare P, Remschmidt, Medori R, Ettrich C et al. 12 maanden werkzaamheid en veiligheid van OROS MPOH bij kinderen en adolescenten met attention-deficit/hyperactivity disorder overgestapt van MPH. European Child and Adolescent Psychiatry 2005; 14: 305-309. Medori R, Ramos-Quiroga JA, Casas M, Kooij JJS et al. Een gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek met drie vaste doseringen Oros methylfenidaat met verlengde afgifte bij volwassenen met een attention-deficit/hyperactivity disorder. Biological Psychiatry 2008; 63: 981-989.
5. Newcorn JH, Kratochvil CJ, Allen AJ, Casat CD et al. Atomoxetine en osmotisch vrijgegeven methylfenidaat voor de behandeling van attention deficit Hyperactivity disorder: acute vergelijking en differentiële respons. American Journal of Psychiatry 2008; 165: 721-730.
6. Pelham WE et al. Eenmaal daags concerta versus driemaal daags methlyphenidaat in laboratorium en natuurlijk klaslokaal. Kindergeneeskunde 2001; 107: 105.
7. Reimherr FW, Williams ED, Strong RE, Mestas R et al. Een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, crossover studie van osmotische versie mondeling systeem methylfenidate in volwassenen met ADHD met beoordeling van oppositional en emotionele dimensies van de wanorde. Journal of Clinical Psychiatry 2007; 68: 93-101.
8. Stein MA et al. Een dosis-respons studie van Oros methylfenidaat bij kinderen met attention-deficit/hyperactivity disorder. Kindergeneeskunde 2003; 112: 404.
9. Swanson J et al. Ontwikkeling van een nieuwe eenmaal daags formulering van methylfenidaat voor de behandeling van attention-deficit/hyperactivity disorder. Proof-of-concept en proof-of-product studies. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: 204.
10. Szatmari P, Offord DR, Boyle MH. Ontario Child Health Study: prevalentie van attention deficit disorder met hyperactiviteit. J Child Psychol Psychiatry 1989; 30 (2): 219-30.
11. US FDA Advisory Committee Review of aers data for marketed safety experience during stimulant therapy: death, sudden death, cardiovascular SAEs (including CVA) briefing documents for Feb 2006. www.FdaAdvisoryCommittee.com/FDC/Advisory_Committee /
12. U. S. FDA NDA 21-121 Concerta Medical Review. Beschikbaar op www.fda.gov / cder
13. Wilens T, McBurnett K, Stein M, Lerner m et al. ADHD behandeling met eenmaal daags Oros methylfenidaat: eindresultaten van een lange termijn open-label studie. Journal of the Academy of Child and Adolescent Pyschiatry 2005; 44 (10): 1015-1023.
14. Wilens te et al. Multisite gecontroleerde studie van OROS MPH bij de behandeling van adolescenten met attention-deficit/hyperactivity disorder. Arch Pediatr Cholesc Med 2006; 160: 82.
15. Wilens TE, Adler L, Adams J, Sgambati s et al. Misbruik en omleiding van stimulantia die voor ADHD worden voorgeschreven: een systematisch overzicht van literatuur. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 2008; 47 (1): 22-31.
16. Wolraich ML et al. Gerandomiseerde, gecontroleerde studie van OROS methylfenidaat eenmaal per dag bij kinderen met attention-deficit/hyperactivity disorder. Kindergeneeskunde 2001; 108, 883.