Pertuzumab, trastuzumab en docetaxel voor HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker (CLEOPATRA): resultaten aan het einde van de studie van een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, fase 3-studie
Achtergrond: CLEOPATRA was een fase 3-studie waarin de werkzaamheid en veiligheid van pertuzumab, trastuzumab en docetaxel werden vergeleken met placebo, trastuzumab en docetaxel bij patiënten met HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker. In de primaire analyse en daaropvolgende rapporten waren progressievrije en algehele overleving significant verbeterd in de pertuzumab-groep in vergelijking met de placebogroep. Hier rapporteren we de analyse van CLEOPATRA aan het einde van de studie.
methoden: dit was een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek dat werd uitgevoerd in 204 centra in 25 landen. Patiënten die in aanmerking kwamen waren 18 jaar of ouder, hadden HER2-positieve, gemetastaseerde borstkanker, hadden geen eerdere chemotherapie of biologische behandeling voor hun gemetastaseerde ziekte ontvangen en hadden een prestatiestatus van de oostelijke coöperatieve Oncologiegroep van 0 of 1. Alle onderzoeksgeneesmiddelen werden elke 3 weken intraveneus toegediend. De patiënten kregen pertuzumab of placebo toegewezen in een oplaaddosis van 840 mg en daarna 420 mg; plus trastuzumab in een oplaaddosis van 8 mg/kg en daarna 6 mg/kg; en docetaxel in 75 mg/m2, oplopend tot 100 mg/m2 indien dit werd verdragen. Pertuzumab of placebo en trastuzumab werden gegeven tot ziekteprogressie; docetaxel werd gegeven gedurende zes cycli, of langer naar goeddunken van de onderzoekers. Randomisatie (1: 1) werd gedaan door gebruik te maken van een interactief stemresponssysteem en werd gestratificeerd naar geografische regio (Azië, Europa, Noord-Amerika of Zuid-Amerika) en eerdere behandeling (eerdere adjuvante of neoadjuvante chemotherapie vs geen). Het primaire eindpunt was progressievrije overleving die in de onafhankelijke beoordelingsfaciliteit werd beoordeeld, hetgeen eerder is gemeld. Aangezien de bevestigende overall survival analyse ook voor deze vooraf gespecificeerde end-of-study analyse had plaatsgevonden, zijn de hier gepresenteerde analyses beschrijvend. Algemene overlevingsanalyses waren gebaseerd op de intention-to-treat populatie met crossover patiënten geanalyseerd in de placebogroep; analyses werden niet aangepast voor crossover naar de pertuzumab groep en zijn waarschijnlijk conservatief. Veiligheidsanalyses waren gebaseerd op de ontvangen behandeling; crossover-patiënten werden geteld in de placebogroep tot de dag vóór de eerste dosis pertuzumab. Dit onderzoek is geregistreerd bij klinische trials.gov, nummer NCT00567190.
bevindingen: tussen 12 februari 2008 en 7 juli 2010 werden 1196 patiënten beoordeeld op geschiktheid, van wie 808 werden geïncludeerd en willekeurig toegewezen. 402 patiënten kregen docetaxel plus trastuzumab plus pertuzumab toegewezen en 406 patiënten kregen docetaxel plus trastuzumab plus placebo toegewezen. Klinische cutoff voor deze analyse was 23 Nov 2018. Tussen juli 2012 en de klinische cut-off zijn 50 patiënten overgeschakeld van de placebo naar de pertuzumab-groep. Mediane follow-up was 99·9 maanden in de pertuzumab-groep (IQR 92·9-106·4) en 98 * 7 maanden (90·9-105·7) in de placebogroep. De mediane totale overleving was 57 * 1 maanden (95% BI 50-72) in de pertuzumab-groep en 40·8 maanden (36-48) in de placebogroep (hazard ratio 0·69, 95% BI 0·58-0·82); in de pertuzumab-groep was de totale overleving na 8 jaar 37% (95% BI 31-42) en in de placebogroep 23% (19-28). De meest voorkomende bijwerking graad 3-4 was neutropenie (200 van de 408 patiënten in de pertuzumab-groep, 183 van de 396 patiënten in de placebogroep). Vijf (1%) van de 408 patiënten in de pertuzumab-groep en zes (2%) van de 396 patiënten in de placebogroep hadden behandelingsgerelateerde sterfgevallen. Sinds de vorige analyse heeft zich één nieuwe ernstige bijwerking voorgedaan die wijst op congestief hartfalen (pertuzumab-groep) en één nieuwe symptomatische systolische disfunctie van de linkerventrikel (post-crossover).
interpretatie: onze analyse toont aan dat de eerder waargenomen verbeteringen in de totale overleving met pertuzumab, trastuzumab en docetaxel versus placebo, trastuzumab en docetaxel gehandhaafd bleven na een mediaan van meer dan 8 jaar follow-up. De veiligheidsprofielen op lange termijn en cardiale veiligheidsprofielen van pertuzumab, trastuzumab en docetaxel werden gehandhaafd in de totale veiligheidspopulatie en bij crossover-patiënten. HER2-gerichte therapie heeft de natuurlijke geschiedenis van HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker veranderd, met de dubbele blokkade van pertuzumab en trastuzumab, met docetaxel, wat een 8-jaars landmark totale overlevingskans van 37% laat zien.
financiering: F Hoffmann – La Roche en Genentech.
