Pharmacodynamics of Clonidine Therapy in Pregnancy: A Heterogeneous Maternal Response Impacts Fetal Growth

Abstract

Clonidine is een antihypertensivum dat zijn hypotensieve effect bereikt door het stimuleren van α2-adrenerge receptoren in de hersenstam, waardoor de centrale adrenerge output afneemt. Het werkingsmechanisme is vergelijkbaar met dat van α-methyldopa, maar de werking van clonidine treedt sneller in. De incidentie van ernstige bijwerkingen is minder bij gebruik van clonidine. Horvath et al. succesvol en veilig gebruik van clonidine als antihypertensivum tijdens de zwangerschap heeft gemeld, maar de hemodynamische effecten van clonidine bij gebruik tijdens de zwangerschap zijn niet eerder gemeld.1

antihypertensieve therapie van alle zwangere vrouwen aan de Universiteit van Washington wordt geïndividualiseerd op basis van niet-invasieve meting van het cardiale output (CO) met de bedoeling niet alleen de bloeddruk (BP) te verlagen, maar ook CO en vasculaire weerstand te normaliseren. We hebben aanzienlijke ervaring met het gebruik van clonidine tijdens de zwangerschap. In het algemeen hebben we clonidine gebruikt in gerichte therapie om een vermindering van de vasculaire weerstand te bereiken. We hebben waargenomen dat terwijl clonidine effectief BP verlaagt, de hemodynamische respons inconsistent is, waardoor CO bij sommige patiënten en vasculaire weerstand bij anderen worden verlaagd. We hebben gemeld dat een overmatige vermindering van CO of het toestaan van een stijging van de vasculaire weerstand bij de behandeling van BP tijdens de zwangerschap kan worden geassocieerd met een vermindering van de foetale groei.2,3

het doel van dit onderzoek was om eerst de farmacodynamiek van clonidine tijdens de zwangerschap te beschrijven, met bijzondere aandacht voor verschillen in individuele hemodynamische responsen. Ten tweede wilden we bepalen of verschillen in individuele hemodynamische reacties een impact hadden op foetale groei en geboortegewicht. Ten slotte wilden we bepalen of het patroon van hemodynamische respons kon worden voorspeld door maternale kenmerken of door baseline hemodynamische parameters die konden worden vastgesteld zonder Niet-invasieve meting van CO.

methoden

een retrospectieve cohortstudie werd uitgevoerd bij patiënten die werden behandeld aan de Obstetric Hypertension Clinic van de Universiteit van Washington. Bij alle zwangere patiënten die niet emergency met antihypertensiva worden behandeld, wordt vóór de behandeling de hemodynamiek van de moeder beoordeeld en worden na de behandeling follow-upbepalingen uitgevoerd. De studie werd goedgekeurd door de University of Washington Human Subjects Review Committee.

onderzoekspopulatie. Grafieken werden beoordeeld van 1997 tot 2007 om patiënten te identificeren die begonnen met clonidine monotherapie na een zwangerschapsduur van 16 weken. Zwangerschap wordt geassocieerd met significante veranderingen in de maternale hemodynamica in het eerste en vroege tweede trimester. Vrouwen werden geïncludeerd toen de behandeling met clonidine na 16 weken werd gestart om deze verstorende effecten te vermijden. In het algemeen werden patiënten gestart met clonidine als hun vasculaire weerstand verhoogd was. Patiënten werden uitgesloten wanneer hemodynamische gegevens na de behandeling niet beschikbaar waren, voor behandeling met andere antihypertensiva of voor een acute hypertensieve ziekte zoals pre-eclampsie of hypertensieve crisis tijdens het onderzoeksinterval. “Hypertensieve crisis” werd gedefinieerd door snel stijgende bloeddruk in het gezicht van antihypertensieve therapie die opname in het ziekenhuis, behandeling met magnesiumsulfaat, toediening van intraveneuze vloeistoffen en agressieve aanpassing van medicijnen vereist. Deze klinische interventies zouden de interpretatie van het hemodynamische effect van clonidine verwarren. Proefpersonen werden niet uitgesloten voor de ontwikkeling van pre-eclampsie na de tweede meting.

hemodynamische metingen werden uitgevoerd vlak voor de start van de behandeling met clonidine. De meting na de behandeling was de volgende hemodynamische beoordeling na aanvang van de behandeling. De bloeddruk werd in rust gemeten in de linker laterale ligfiets met behulp van een geautomatiseerde manchet (Accutorr; Datascope, Paramus, NJ). Stroke volume en CO werden gemeten met behulp van een eerder gevalideerde Doppler technique4,5 (UltraCOM cardiale Output Monitor; Lawrence Medical, Redmond, WA). De gemiddelde arteriële druk (MAP) en de totale perifere weerstand (TPR) werden berekend: MAP = (2dBP + sBP)/3; TPR = 80·MAP/CO.

hemodynamische responsen van individuele proefpersonen en groepen proefpersonen werden uitgezet op een grafiek van kaart vs. CO, waar TPR wordt weergegeven door isometrische lijnen van vasculaire weerstand (figuur 1a). Individuele hemodynamische responsen werden ingedeeld in één van de drie groepen: (i) ↓TPR, (ii) ↓CO, en (iii) gemengde respons zoals beschreven in Figuur 1b.

Timed urine collecties voor de beoordeling van de creatinineklaring en proteïnurie werden verzameld thuis <1 week voor de eerste hemodynamische meting en aanvang van de behandeling met clonidine.

een MULTINOMIAAL logistisch regressiemodel werd gebruikt om te bepalen of bepaalde maternale kenmerken geassocieerd waren met de responsgroep op behandeling met clonidine. De eigenschappen van het moederdier: leeftijd, creatinineklaring, dosis clonidine en reeds bestaande diabetes werden in het model opgenomen als onafhankelijke variabelen (covariabelen). De hemodynamische responsgroep (↓TPR, ↓CO of gemengde respons) was de afhankelijke variabele. De waarschijnlijkheidsratio van elk maternaal kenmerk werd berekend en degene die significant geassocieerd waren met de hemodynamische responsgroep werden getest voor opname in het model.

multinomiale logistieke regressie werd ook gebruikt om te bepalen of er een verband was tussen de hemodynamische responsgroep en het gewicht van de neonatale geboorte. De onafhankelijke variabelen in dit model omvatten zwangerschapsduur, body mass index, chronische hypertensie, ernstige pre-eclampsie, maternale leeftijd en ras. Deze covariaten werden a priori gekozen. Neonataal geboortegewicht werd beoordeeld in stappen van 100 g.

geboortegewicht percentielen werden berekend met behulp van normatieve gegevens uit de staat Washington.6 gepaarde t – test werd gebruikt om hemodynamische gegevens voor en na de behandeling te vergelijken. de T-Test, χ2, en de nauwkeurige tests van Fischer werden gebruikt om maternale kenmerken en zwangerschapsuitkomsten tussen groepen te vergelijken. Significante vergelijkingen werden gecorrigeerd met een Bonferroni-correctie.

resultaten

tweeënzeventig vrouwen werden geïdentificeerd die behandeld waren met clonidine monotherapie. Eén werd uitgesloten voor acute pre-eclampsie. Vijf proefpersonen hadden geen merkbare verandering in BP of andere hemodynamische metingen, zodat geen vector van verandering kon worden gegenereerd. Zij werden uitgesloten van de gegevensanalyse vanwege bezorgdheid over niet-naleving. Hun uitsluiting had geen invloed op de hemodynamische resultaten (gegevens niet getoond). Patiënten werden behandeld met een orale dosis van 0,05 mg t.i. d.of 0,1 mg t.i. d.Eén patiënt werd behandeld met een clonidinepleister voor een totaal van 0,4 mg/24u (8 weken tussen de metingen). Het interval tussen de start van de clonidine en de hemodynamische meting na de behandeling varieerde van 1 dag tot 12 weken met gemiddeld een interval van 4 weken tussen de metingen.

Tabel 1 beschrijft de demografie van het cohort. De behandeling begon in het tweede trimester. Aziatische vrouwen vertegenwoordigden 25% van de cohort. Dat is meer dan verwacht zou worden van de etnische verdeling van onze verloskundige bevolking (12%). Demografische variabelen verschilden niet tussen de responsgroepen. Vrouwen in de ↓CO-groep kregen een hogere dosis clonidine (>0,15 mg/dag).

Tabel 1

demografische gegevens uitgedrukt in middelen, medianen en percentages

Tabel 1

demografische gegevens uitgedrukt in middelen, medianen en percentages

de leeftijd van de Moeder, de creatinineklaring, clonidine dosis, en de reeds bestaande diabetes geassocieerd waren met de reactie van de groep en getest in de regressiemodel. Een multivariate analyse werd uitgevoerd met behulp van de ↓TPR-groep als referentiegroep. Covariaten werden stapsgewijs aan het model toegevoegd, te beginnen met de variabele met het grootste univariate effect. Covariaten werden in het model gehouden als de associatie ten minste 10% veranderde. Het uiteindelijke model omvatte de dosis clonidine en de creatinineklaring bij de moeder. Er werd geen statistisch significant verband aangetoond tussen deze maternale kenmerken en hemodynamische respons (Tabel 2). Zes vrouwen met diabetes werden in het onderzoek opgenomen. Alle zes vrouwen hadden een vaatverwijdende respons op clonidine. De multivariate analyse werd herhaald met uitsluiting van vrouwen met diabetes. De resultaten veranderden niet (gegevens worden niet getoond).

Tabel 2

Multinomiale regressie model te identificeren maternale kenmerken die geassocieerd worden met het type van de hemodynamische reactie

Tabel 2

Multinomiale regressie model te identificeren maternale kenmerken die geassocieerd worden met het type van de hemodynamische reactie

Tabel 3 beschrijft de hemodynamische respons op clonidine. Normatieve gegevens van 89 nullipareuze vrouwen die noch zwangerschapshypertensie noch pre-eclampsie ontwikkelden, zijn opgenomen voor vergelijking.7 Met alle gegevens gecombineerd, ging een daling van MAP gepaard met een daling van TPR en een bescheiden stijging van CO. De gemiddelde hemodynamische respons wordt in Figuur 1c beschreven door de vetgedrukte vector. De gemiddelde vector karakteriseert echter niet nauwkeurig de respons van individuele proefpersonen. De heterogeniteit van de respons wordt beschreven door een selectie van individuele responsen in Figuur 1c. de vaste vectoren vertegenwoordigen een grotendeels vasodilatoir effect (↓TPR), dat werd gezien in ongeveer de helft van de studiecohort. De gestippelde vectoren vertegenwoordigen een effect vergelijkbaar met β-blokkade (↓CO), die aanwezig was in ongeveer een derde van het cohort. Elke groep ondervond een vermindering van de MAP, hoewel de respons in de ↓TPR-Groep bescheidener was. De ↓CO-Groep ondervond een aanzienlijke verlaging van de hartslag (HR) met een daarmee gepaard gaande vermindering van CO en een zeer bescheiden verandering in TPR. De gemiddelde groepsrespons wordt beschreven in Figuur 1d. het hemodynamische profiel van de voorbehandeling (bv. kaart, CO, HR, slagvolume, TPR) voorspelde de respons niet zoals aangetoond door het vergelijkbare beginpunt van elke responsvector.

Tabel 3

Moeder van de hemodynamiek en met clonidine behandeling

Tabel 3

Moeder van de hemodynamiek en met clonidine behandeling

Tabel 4 beschrijft zwangerschapsuitkomsten. Zoals te verwachten was, kregen veel vrouwen vóór de bevalling een hoge pre-eclampsie in de cohort. Het gemiddelde geboortegewicht percentiel was lager in de ↓CO-Groep (26,1), vergeleken met de ↓TPR-Groep (43,6), P = 0,02.

Tabel 4

zwangerschapsuitkomsten

Tabel 4

zwangerschapsuitkomsten

De hemodynamische respons groep was geassocieerd met een geboorte gewicht bij besturing voor zwangerschapsduur van levering, chronische hypertensie, maternale leeftijd, ras en body mass index (Tabel 5). Het was minder waarschijnlijk dat de ↓CO–Groep geassocieerd werd met een hoger geboortegewicht in vergelijking met de ↓TPR–Groep (relatieve risicoratio 0,81; 95% betrouwbaarheidsinterval 0,66-0,98) voor een toename van het geboortegewicht met 100 g. De gemengde groep vertoonde een trend naar een lager geboortegewicht van de baby ten opzichte van de ↓TPR-Groep (relatieve risicoratio 0,83; 95% betrouwbaarheidsinterval 0,64-1,07).

Tabel 5

Multinomiale regressie model te identificeren maternale kenmerken die geassocieerd worden met een geboorte gewicht

Tabel 5

Multinomiale regressie model te identificeren maternale kenmerken die geassocieerd worden met een geboorte gewicht

Figuur 2 beschrijft de verandering in HR (ΔHR) voor elk onderwerp per responscategorie. Personen die baby ‘ s baren met <10e percentiel worden geïdentificeerd door een open cirkel. In de ↓CO-groep was 9/22 (41%) van het geboortegewicht <10e percentiel vergeleken met 3/34 (8,8%) in de ↓TPR-groep (P = 0,008). Vrouwen in de ↓CO-groep hadden meer kans op een vermindering van HR. ΔHR alleen maakt geen onderscheid tussen groepen. Terwijl 20/22 (91%) van de vrouwen in de ↓CO-groep een vermindering van HR hadden, waren slechts 20/41 (49%) van de vrouwen met een vermindering van HR in de ↓CO-Groep.

discussie

Clonidine bleek heterogene hemodynamische effecten te hebben bij gebruik ter behandeling van hypertensie tijdens de zwangerschap. Tweeënvijftig procent van de patiënten ondervond een primaire vermindering van vasculaire weerstand. 22% vertoonde een respons die gekenmerkt werd door een vermindering van CO, vergelijkbaar met die waargenomen bij β-blokkers. Vrouwen bij wie de respons werd gekarakteriseerd door een vermindering van CO-bevalling met een lager geboortecijfer percentiel en een verhoogde incidentie van geboortegewicht <10e percentiel. Hoewel bij 91% van de vrouwen een vermindering van CO werd vastgesteld in verband met de behandeling, was deze bevinding niet specifiek.

Clonidine is een centraal werkende adrenerge agonist met een werkingsmechanisme dat vergelijkbaar is met α-methyldopa. Horvath et al. voerde een kleine, gerandomiseerde studie uit die een vergelijkbare werkzaamheid van BP-controle tussen de twee middelen suggereerde.1 Hoewel de schijnbare orale klaring van clonidine tijdens de zwangerschap met 80% is toegenomen (440 ± 168ml/min Versus 245 ± 72ml/min), is de renale klaring niet toegenomen.Slechts 36% van clonidine wordt onveranderd uitgescheiden in de urine tijdens de zwangerschap, vergeleken met 59% bij niet-zwangere proefpersonen.Het mechanisme van een verhoogd clonidinemetabolisme tijdens de zwangerschap moet nog worden bepaald.

Clonidine verlaagde de bloeddruk van onze zwangere proefpersonen met ~9mmHg. In totaal lijkt de daling van de BP te zijn toe te schrijven aan een daling van de TPR die gepaard gaat met een bescheiden compenserende stijging van de CO. Het gemiddelde hemodynamisch effect beschreef het effect bij individuele proefpersonen niet nauwkeurig. 34 vrouwen (53%) hadden een duidelijke vaatverwijdende respons. Tweeëntwintig (34%) hadden een respons die vergelijkbaar was met een β-Blokker, bijvoorbeeld atenolol.De farmacokinetische respons is heterogeen en complexer dan andere hemodynamische middelen die we hebben bestudeerd.9,10,11,12

we hebben eerder gemeld dat uitgangswaarden van hemodynamische condities geassocieerd met hypertensie tijdens de zwangerschap geassocieerd zijn met verschillende zwangerschapsuitkomsten.Vrouwen met hypertensie gekenmerkt door hoge vasculaire weerstand (≥1.150 dyne·cm·sec−5) lopen een risico voor baby ‘ s die eerder geboren worden (31,7 vs.35,7 weken, P < 0,001) en een lager geboortegewicht percentiel (18,7 vs. 38,3, p < 0,003). Gezien de hoge baseline TPR in dit cohort, liepen de zwangerschappen een risico op verminderde foetale groei.

in een kleine, gerandomiseerde studie, Butters et al. rapporteerde een afname van het geboortegewicht bij vrouwen die atenolol kregen toegewezen (tot 200 mg/dag), in vergelijking met placebo.14 in a meta-analysis of BP trials in pregnancy, von Dadelszen et al. rapporteerde een bescheiden afname in geboortegewicht (145g/10mmHg BP reductie) geassocieerd met de behandeling van BP tijdens de zwangerschap, onafhankelijk van het middel of de klasse van de gebruikte middelen.In een gerandomiseerd onderzoek naar vroege behandeling van hoge CO om pre-eclampsie te voorkomen, rapporteerden we een bescheiden afname van het geboortegewicht zonder een toename van foetussen geboren bij <10e percentiel.3 met name de kleinste baby ‘ s in onze studie werden geassocieerd met een vermindering van CO tot minder dan het gemiddelde voor de zwangerschapsduur van normale zwangerschappen. In een rapport van zwangere vrouwen met hoge CO en risicofactoren voor pre-eclampsie behandeld met atenolol, vonden we dat foetale groei < 10e percentiel in verband werd gebracht met eerdere zwangerschappen gecompliceerd door foetale groeibeperking, CO die onder het gemiddelde voor zwangerschapsduur in normale zwangerschap daalde, en vasculaire weerstand die steeg boven 1.150 dyne·cm * sec−5·ref. 13). Samengevat lijken de uitgangswaarde van de hemodynamische status en de hemodynamische respons op antihypertensieve therapie de foetale groei te beïnvloeden.

in dit rapport kregen vrouwen die met clonidine werden behandeld een heterogene respons. Vrouwen in de ↓CO-Groep baarden baby ‘ s met een lager geboortegewicht percentiel (26,1 vs.43,6, P = 0,02) in vergelijking met de ↓TPR-Groep. Eenenveertig percentage baby ‘ s geboren in de ↓CO-groep was <10e percentiel vergeleken met 8,8% in de ↓TPR-groep (P = 0,008). Het differentiële effect op de foetale groei kan worden toegeschreven aan de differentiële hemodynamische effecten van het geneesmiddel. Als alternatief kunnen onbekende factoren die intrinsiek verbonden zijn met de verschillende reacties verantwoordelijk zijn voor het waargenomen effect op de groei.

de meeste maternale kenmerken die we in onze cohort beoordeelden, waren niet geassocieerd met de hemodynamische responsgroep. Een hogere dosis clonidine kwam vaker voor in de ↓CO-Groep. Een hogere maternale plasma clonidineconcentratie kan een determinant zijn van het type responsgroep. We hebben geen serum clonidinespiegels in dit cohort om deze hypothese te evalueren.

Clonidine verlaagt de reninesecretie, waarschijnlijk door een vermindering van de centrale adrenerge output. Zwangerschap is een aandoening van hoge renineactiviteit. De renineactiviteit bij hypertensieve zwangerschappen is heterogener. Individuele variatie in renine activiteit tijdens zwangerschappen gecompliceerd door hypertensie kan gedeeltelijk verantwoordelijk zijn voor de heterogene hemodynamische respons op clonidine die we hebben waargenomen. We hebben geen gegevens over renine-activiteit om deze hypothese te testen.

de heterogene respons op behandeling met clonidine lijkt in verband te worden gebracht met een impact op de foetale groei. De ↓CO-groep had kleinere baby ‘ s, in overeenstemming met waarnemingen die we hebben in de context van de behandeling met atenolol wanneer CO lager is dan het gemiddelde voor de zwangerschapsduur van vrouwen met normale zwangerschappen. Vergelijkbare bevindingen van de foetale groei met clonidine dat een ander werkingsmechanisme heeft dan atenolol, suggereren dat het effect te wijten is aan het gemeenschappelijke effect op de maternale hemodynamica. Op dit moment zijn deze opmerkingen over het mechanisme speculatief. Onze suggestie dat de foetale groei positief kan worden beà nvloed door de therapie aan te passen na de behandeling met clonidine op basis van hemodynamische responsgroep vereist bevestiging.

zoals te verwachten was, karakteriseerde een vermindering in HR de ↓CO-groep met 20/22 vrouwen (91%) met een ΔHR <0. Alle baby ‘s in deze groep met een geboortegewicht <10e percentiel werden bij vrouwen ter wereld gebracht met een vermindering in HR. in het gehele cohort werden 12/14 baby’ s geboren met een geboortegewicht <10e percentiel. 41/64 vrouwen (64%) van het gehele cohort hadden echter een ΔHR <0. Hoewel een daling in HR gevoelig was voor het voorspellen van responsgroep en kleine baby ‘ s, was deze niet erg specifiek.

in een systeem als het Onze, waar CO niet-invasief kan en routinematig wordt gemeten, kan de behandeling worden aangepast op basis van een waargenomen respons. De dosis clonidine kan worden verlaagd indien >0,15 mg/24u en een directe vasodilatator zoals hydralazine wordt toegevoegd aan een lagere vasculaire weerstand en co. Bij het behandelen zonder het voordeel van maternale hemodynamica, is het bereiken van optimale therapie moeilijker, maar wat richting kan van onze bevindingen worden aangeboden. Ten eerste, door de dosis clonidine te beperken tot 0,15 mg/dag en een tweede middel zoals hydralazine toe te voegen wanneer een extra verlaging van de bloeddruk nodig is, wordt de kans op een ↓CO-effect verminderd. Ten tweede moet, als een afname in HR wordt waargenomen met clonidine, de toevoeging van een vasodilatator zoals hydralazine opnieuw worden overwogen. Hoewel deze strategie de kans op een ↓CO-respons opnieuw zou verminderen, zou 33% van de vrouwen van wie de behandeling werd gewijzigd misschien geen extra agent nodig hebben om een ↓CO-respons te vermijden. Als de BP niet buitensporig zou worden verlaagd, zou deze strategie waarschijnlijk geen nadelige effecten hebben.

onze studie is beperkt omdat het een retrospectieve evaluatie is van hemodynamische gegevens bij vrouwen behandeld met clonidine. Het interval tussen de metingen was niet gestandaardiseerd, maar was gemiddeld 4 weken uit elkaar. Hoewel de hemodynamische veranderingen tijdens de zwangerschap bescheiden zijn gedurende het onderzochte interval (figuur 1a), kan een deel van het effect toegeschreven aan clonidine te wijten zijn aan veranderingen als gevolg van de zwangerschap. Aan de andere kant maakte het lange interval tussen de evaluaties een evenwicht mogelijk van compenserende veranderingen in de hemodynamica geassocieerd met steady state of chronische therapie. We hadden geen directe meting van de therapietrouw. Vijf proefpersonen werden uitgesloten wegens vermoedelijke niet-naleving. Als alternatief kan een klein aantal zwangere vrouwen een verwaarloosbare respons op clonidine hebben. Onze studie is mogelijk niet voldoende aangedreven om demografische variabelen die kunnen worden geassocieerd met respons uit te sluiten.

wij geloven dat clonidine een waardevol instrument is bij de behandeling van hypertensie tijdens de zwangerschap. Het unieke werkingsmechanisme van Clonidine kan belangrijk zijn bij het beheersen van de bloeddruk bij vrouwen met ernstige en resistente chronische hypertensie. Terwijl geïndividualiseerd hemodynamisch effect op een eenvoudige manier kan worden bereikt met behulp van niet-invasieve metingen van CO, zijn deze nog niet routinematig beschikbaar. Echter, door de totale dosis clonidine als monotherapie te beperken en de HR-respons te controleren, kan een regime worden bereikt dat werkt om het potentieel voor foetale groei te optimaliseren zonder hemodynamische metingen.

Dankbetuigingen

deze studie werd ondersteund door prijsnummer U10hd047892 van het Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development. De inhoud is uitsluitend de verantwoordelijkheid van de auteurs en vertegenwoordigt niet noodzakelijk de officiële standpunten van het Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development of de National Institutes of Health.)

openbaarmaking

de auteurs verklaarden geen belangenconflict.