Cimp-en darmkanker wordt ingewikkelder | Jiotower

colorectale kanker (CRC) is een van de meest voorkomende vormen van kanker bij volwassenen en ontstaat door de cumulatieve effecten van erfelijke genetische gevoeligheid en blootstelling aan het milieu. Deze twee reeksen factoren interageren om CRC te veroorzaken door de progressieve accumulatie van genmutaties (zoals die in APC, het “gatekeeper” tumorsuppressorgen) en veranderingen aan het epigenoom (zoals afwijkende methylatie van MGMT of CDKN2A) te induceren of toe te staan. Het belang van de accumulatie van meerdere genmutaties bij het veroorzaken van darmkanker wordt benadrukt door het feit dat darmkanker op moleculair niveau kan worden onderverdeeld in ten minste twee verschillende moleculaire categorieën op basis van de soorten mutaties waargenomen. Deze twee categorieën zijn de chromosoominstabiliteit (CIN) groep, die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van aneuploïdie, chromosoomtranslocaties, en chromosomale winsten en verliezen, en de microsatellietinstabiliteit (MSI) groep, die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van frameshiftmutaties in repetitieve elementen van DNA genoemd microsatelliet herhalingen. Deze moleculaire subgroepen van tumoren hebben verschillende mutatiefrequenties voor bepaalde genen, zoals TP53 en BRAF, en hebben unieke klinische kenmerken, zoals de neiging van MSI-tumoren om zich in de rechterzijde van de dikke darm voor te doen en minder agressief klinisch gedrag te vertonen dan CIN-tumoren.1

onlangs is ook veel aandacht besteed aan de rol van epigenetische veranderingen van kandidaat-tumorsuppressorgenen in de moleculaire pathogenese van CRC. Het is bekend dat de uitdrukking van genen door Gen‐promotor methylation en de chromatin structuur van de Gen locus kan worden beà nvloed, die epigenetische factoren zijn die genuitdrukking regelen. Met name de afwijkende methylering van CpG-eiland-DNA in genpromotoren is een veel voorkomend verschijnsel bij vele kankertypen, waaronder gastro-intestinale kanker, en maakt de expressie van tumorontstoringsgenen stil. Vrijwel alle darmkankers vertonen ten minste een laag niveau van afwijkende methylering van DNA, en een subset van ongeveer 15-20% van darmkankers vertoont een hoog niveau van afwijkende gemethyleerde genen.2

de waarneming dat een subgroep van colonkankers gewoonlijk genen methyleert, heeft de onderzoeksgroep van Jean‐Pierre Issa ertoe gebracht voor te stellen dat er een afzonderlijke moleculaire subgroep van CRC bestaat die een hypermethylatorfenotype heeft.3 Deze verschillende eigenschap van overmatige genmethylatie is genoemd het CpG eiland methylator fenotype (CIMP) en wordt verondersteld om een verschillende moleculaire subgroep van CRC te zijn die fundamenteel van andere darmkanker verschilt. Het is opmerkelijk dat het bestaan van CIMP een punt van grote controverse op dit gebied is geweest, omdat het onduidelijk was of CIMP gewoon het einde van een continue verspreiding van tumoren met gemethyleerde genen weerspiegelt of dat het een unieke subgroep van CRC is met een verschillende moleculaire etiologie.4,5 er is gesuggereerd dat de identificatie van een groep sterk gemethyleerde tumoren het gevolg is van een partijdige selectie van gemethyleerde genen en beperkingen van data‐analysetechnieken.5 inderdaad, het ontbrekende stukje informatie dat nodig is om dit argument op te lossen, de oorzaak van CIMP, ontgaat ons nog steeds. Niettemin, in 2006, hebben Weisenberger et al een wezenlijke bijdrage aan het gebied geleverd door een reeks van aberrantly geméthyleerde genen te identificeren die duidelijk een subgroep van CRC ‘ s met een overmatige hoeveelheid geméthyleerde genen definiëren.2 Door het analyseren van 195 loci met MethyLight kwantitatieve methylatie‐specifieke PCR-assays op de training en test sets van crc ‘s, besloten zij dat een vijf‐gen-set bestaande uit CACNA1G, IGF2, NEUROG1, RUNX3 en SOCS1 kon betrouwbaar identificeren een subgroep van de crc’ s die functies, die eerder zijn gemeld, te associëren met overmatige DNA-methylatie (zoals BRAF en KRAS mutaties, MSI, proximale colon locatie en vrouwelijke overwicht) De identificatie van deze sterk presterende paneel hopelijk zal verminderen sommige van de verwarring in het veld dat het gevolg is van een gevarieerd criteria worden gebruikt om de karakteriseer tumoren met een cimp-fenotype. Uiteindelijk zou het selecteren van een consistent panel van geméthyleerde genen die een groep CRC ‘ s aanwijzen die “hypermethylatoren” zijn onderzoekers moeten helpen de oorzaak van CIMP te bepalen door studies gemakkelijker te vergelijken. Dit is essentieel, aangezien er een verscheidenheid van kandidaatmechanismen zijn die de oorzaak van cimp kunnen zijn, zoals een fundamenteel defect in processen die de trouw van methylation van DNA regelen, een onderliggend genetisch defect dat bovenmatige methylation van DNA veroorzaakt, of een gevoeligheid aan “epimutagens”, voorgestelde milieufactoren die de epigenetische status van genen kunnen veranderen.6,7 een bijkomende mogelijkheid is dat cimp‐tumoren ontstaan uit een andere cel van oorsprong in het colon epitheel dan die van niet-Cimp CRC ‘ s en dat de epigenetische veranderingen waargenomen bij cimp-kanker deze alternatieve kankerstamcel weerspiegelen.8,9

gelijktijdig met inspanningen om een panel van genen te identificeren die consistent cimp-tumoren kunnen identificeren, hebben verschillende groepen moleculaire en klinische kenmerken van CRC ‘ s gecorreleerd met het hypermethylatorfenotype. De studie van Ogino et al10 in dit nummer van Gut (zie pagina 1564) is een van een reeks studies van Cimp CRC ‘ s die deze onderzoeksgroep onlangs heeft gepubliceerd, die de moleculaire kenmerken van cimp tumoren karakteriseren. Deze groep onderzoekers is actief betrokken geweest bij de verdere definitie van cimp‐tumoren op moleculair niveau door middel van een uitputtende evaluatie van CRC’ s die zijn verzameld door middel van de Verpleegkundigen ‘ Gezondheid studie (n = 121 700 vrouwen gevolgd sinds 1976) en de Health Professional Follow-up studie (n = 51 500 mannen gevolgd sinds 1986).11,12 zij gebruikten Methyllicht assays om de methylatiestatus van het cimp paneel en van CDKN2A en CRABP1 te beoordelen, en correleerden deze resultaten met p27, COX‐2, en p53 uitdrukking, en met de mutatiestatus van het transformerende groeifactor‐β receptor type II gen (tgfbr2).13,14,15,16,17,18,19 met behulp van criteria van methyl 4/5 loci worden geméthyleerd om CIMP te definiëren, ze vonden verminderde nucleaire p27 (CDKN1B/KIP1) expressie in deze tumoren, vooral in die kankers met afwezige p53 expressie, evenals verminderde COX‐2 expressie en een verhoogde frequentie van tgfbr2 mutaties. De omvang van de verzameling CRC ‘s die deze groep heeft geanalyseerd heeft hen de macht gegeven om de tumoren op meerdere moleculaire eindpunten te stratificeren en de CRC’ s te sorteren in discrete subgroepen op basis van deze moleculaire kenmerken. Deze bevindingen bieden meer steun dat er een cimp-categorie van CRC is die op het niveau van zijn moleculaire pathogenese uniek is. De bevindingen geven echter nog steeds geen aanvullend inzicht in de onderliggende oorzaak van CIMP.

om deze evoluerende kennisbasis over cimp‐tumoren aan te vullen, zijn Ogino et al.begonnen met de stelling dat er een groep tumoren bestaat die een intermediaire hoeveelheid afwijkende DNA-methylering vertoont, die zij “cimp-laag”hebben genoemd. Op basis van een panel van merkers die acht genen bevatten (CACNA1G, CDKN2A, CRABP1, IGF2, MLH1, NEUROG1, RUNX3 en SOCS1), hebben zij cimp‐lage tumoren gedefinieerd als tumoren met >1/8 en <5/8 gemethyleerde genen, gemeten door een panel van MethyLight assays. Zij hebben geconstateerd dat tumoren die CIMP‐laag zijn en die lage niveaus van MSI hebben vaak geméthyleerde MGMT dragen. Bovendien hebben zij bij cimp‐lage tumoren een omgekeerd verband gevonden tussen MSI‐hoog (>40% van de loci die MSI tonen in het NCI Bethesda consensuspanel) en geméthyleerde MGMT. Deze resultaten zijn consistent met eerdere resultaten van deze groep die een directe correlatie tussen cimp‐lage tumoren en mutaties van het mannelijk geslacht en KRAS vonden, en ondersteunen het idee dat cimp‐lage tumoren een andere discrete subgroep van CRC ‘ s zijn (Tabel 11).20

Wat zijn de implicaties van de resultaten van dit onderzoek en die van de studie van CIMP in het algemeen zijn voor ons begrip van de pathogenese van CRC? Er zijn twee belangrijke implicaties van CIMP en cimp-low voor ons huidige begrip van de moleculaire biologie van CRC. De eerste is dat het vinden dat CIMP waarschijnlijk een echte moleculaire subgroep van CRC is, een ander evoluerend concept met betrekking tot darmkanker ondersteunt, wat suggereert dat sommige CRC ‘ s eerder van hyperplastische poliepen dan van adenomen afkomstig zijn. Tot voor kort geloofde men dat alleen conventionele tubulaire en tubulovilleuze adenomateuze poliepen het potentieel hadden om kwaadaardige transformatie te ondergaan; nochtans, blijkt nu ook dat een subset van CRC ‘ s van hyperplastische poliepen kan evolueren.21 deze hyperplastische poliepen die het potentieel hebben om kwaadaardige transformatie te ondergaan, lijken dit te doen door zich te ontwikkelen tot gekartelde poliepen, die dan in kanker kunnen veranderen. Zo lijkt een subset van hyperplastische poliepen het potentieel te hebben om in adenocarcinomen te transformeren door middel van een hyperplastische poliep→gekartelde adenoom→adenocarcinoom progressievolgorde.21,22,23 er wordt gesuggereerd dat CRC ‘ s die ontstaan via een hyperplastische polyp→gekartelde adenoom→CRC-route een unieke moleculaire en histologische route hebben waardoor ze ontstaan.23 gekartelde poliepen vertonen gewoonlijk cimp-en V600E BRAF-mutaties, die gecorreleerd zijn met CIMP. Deze bevindingen stellen voor dat Cimp CRCs uit gekartelde poliepen voortvloeien, die beurtelings uit een stam-als cel kunnen voortvloeien die van de stam‐als cel van oorsprong verschillend is die tot CRCs leidt die zich van tubulaire adenomas ontwikkelen. In feite heeft Jass de hyperplastische polyp→gekartelde adenoom→CRC-route een methylatorroute genoemd.Als verdere studies kunnen bevestigen dat er een biologisch unieke categorie CRC ‘ s bestaat die cimp‐laag vertonen, moet worden bepaald of deze tumoren ontstaan door adenomen of hyperplastische poliepen, of dat zij een derde, momenteel niet herkende route naar darmkanker volgen. Het is duidelijk dat dit een spannende onderzoekslijn is, maar er zijn aanvullende studies nodig om deze concepten te valideren.

de tweede belangrijke implicatie van de studies met cimp‐tumoren en de suggestie van zowel een cimp‐lage als een cimp-hoge categorie tumoren is gerelateerd aan de fundamentele oorzaak van afwijkende DNA-methylering bij kanker. De huidige meest sterk ondersteunde modellen van het onderliggende mechanisme van CIMP zijn dat afwijkende CPG eiland methylering optreedt als gevolg van een onderliggend genetisch defect of dat het voortvloeit uit het effect van epimutagens. De mogelijke genetische oorzaken omvatten activerende veranderingen in methyltransferases van DNA, (hoewel er tot op heden geen steun voor dit is) of veranderingen in genen die mechanismen controleren die DNA tegen afwijkende methylering beschermen. Turker et al hebben aangetoond dat er “methylatiecentra” kunnen zijn, dat zijn sequenties die DNA‐methyltransferasen aantrekken, waaruit kankergerelateerde afwijkende DNA-methylatie zich kan verspreiden in regio ‘ s waarvan de beschermende “grenselementen” zijn geschonden. Dit model stelt dat methylering optreedt als gevolg van deregulering van lokale factoren in cis‐DNA (bijvoorbeeld methyleringscontrolecentra, zoals SP1-sites of tandem B1-elementen) die culmineren in afwijkende methylering van tumorsuppressorgenen. Nochtans, is een tweede model dat er milieublootstellingen zijn, genoemd epimutagens, die afwijkende methylation van DNA kunnen veroorzaken.24,25 inderdaad hebben Kikuchi et al aangetoond dat blootstelling aan tabaksrook in belangrijke mate geassocieerd is met methylering van CDKN2A/p16 bij niet‐kleincellig longcarcinoom, wat de rol van omgevingsfactoren bij het bemiddelen van deze klasse van epigenetische veranderingen versterkt.26,27 het is ook waarschijnlijk dat de genetische en epigenetische veranderingen kunnen samenwerken om de tumorvorming te bevorderen en dat detectie van colonadenomen met methylering het colonepitheel kan identificeren dat een significant risico loopt op het verwerven van genetische veranderingen die zullen leiden tot colontumorvorming (dat wil zeggen, een velddefect gerelateerd aan blootstelling aan epimutagenen die het weefsel voor de vorming van kanker primen).28,29

samengevat is methylering op CpG-eilanden van bijzonder belang bij de vorming van kanker, niet alleen omdat het een alternatief mechanisme is voor genmutatie voor het tot zwijgen brengen van tumorsuppressorgenen, maar ook omdat er een unieke subgroep van CRC ‘s lijkt te zijn die overmatige methylering van DNA vertonen en moleculaire en klinische eigenschappen hebben die hen onderscheiden van andere CRC’ s. Ze kunnen ook het gevolg zijn van een unieke onderliggende oorzaak die optreedt als onderdeel van een veldkankerproces dat weefsel vatbaar maakt voor neoplastische transformatie.30,31,32,33 het concept van cimp‐lage en cimp-hoge dikke darm kanker zou goed passen bij een epimutagen model van cimp kanker waarin de mate van CIMP is een weerspiegeling van de blootstelling niveau aan de epimutagenen. De studies door Ogino et al verstrekken meer informatie om beter begrip van CIMP te helpen en hopelijk, zullen studies informeren die uiteindelijk het mechanisme zullen identificeren dat verantwoordelijk is voor afwijkende methylering van DNA in kanker. Voor nu introduceren ze echter extra complexiteit in een gebied van kankerbiologie dat meer vragen dan antwoorden lijkt te hebben.