Moleculaire nabootsing en klonale deletie: een frisse blik | Jiotower
klonale deletie
het succes van adaptieve immuniteit berust op de veronderstelling dat het totale bereik van receptoren op de lymfocytenpopulatie, zowel T-cellen als B-cellen, groot genoeg is om elk potentieel pathogeen te herkennen. Het antigeen selecteert, bindt aan en activeert de aangewezen lymfocyt veroorzakend het om zich te herhalen en een kloon van lymfocyten te produceren die dezelfde antigeen-specifieke receptor dragen. De klonale selectietheorie van Burnet voorspelde dat vroegtijdige blootstelling aan zijn verwant antigeen zou leiden tot de dood van de lymfocyt in plaats van proliferatie (Burnet, 1959). Bijvoorbeeld, als een ontmoeting met het verwante antigeen tijdens de generatie van de lymfocyt op een vroeg tijdstip voorkomt wanneer de antigeenspecificiteit eerst wordt verleend, zullen de celdood en de verdere klonale schrapping resulteren. Dit proces van negatieve selectie werd voorgesteld door Burnet als het mechanisme voor de eliminatie van zelf-gerichte lymfocyt klonen tijdens de ontwikkeling van de adaptieve immuunrespons.
klonale deletie kan centraal optreden tijdens de initiële differentiatie van antigeenspecifieke T-cellen of B-cellen of zelfs later in perifere locaties. In het geval van cellen van T, is de plaats van celdifferentiatie van T de thymus (Sprent en Webb, 1995). Tijdens het proces van” thymic onderwijs, ” ontmoeten de cellen van T met hun antigeen-specifieke receptoren overeenkomstige antigeen-presenterende cellen in de thymic medulla. Wanneer de thymische medullaire cel een bepaalde epitope van het antigeen voorstelt, ondergaan de antwoordende cellen van T apoptotic celdood. In principe zal de voorspoedigheid van deze cellen daarom volledig afwezig zijn. De gastheer, niet in staat om te reageren, zal tolerant voor het bepaalde antigeen worden beschouwd (Hamilton et al, 2014).
als men de literatuur onderzoekt die zich heeft verzameld over natuurlijk voorkomende t-celtolerantie in ongeveer zestig jaar sinds de formulering van de klonale selectietheorie, kan men zien dat centrale klonale deletie een spectrum vertegenwoordigt in zijn effectiviteit (Kappler et al, 1988; MacDonald et al, 1988; Streilein, 1982; Wirnsberger et al, 2011). In enkele gevallen lijkt het eliminatieproces compleet te zijn (Dighiero and Rose, 1999). De voorbeelden worden het best gezien in belangrijke cel en weefselantigenen, vaak gecomplexeerde koolhydraten en uitgedrukt op de celoppervlakte. De belangrijkste bloedgroepantigenen, ABO, en het Forssman-antigeen, zijn eerste voorbeelden van antigenen die volledige, specifieke klonale deletie kunnen veroorzaken. Aldus, is een bloedgroep een individu volledig niet in staat om anti-A te produceren, hoewel een bloedgroep B individu een krachtige reactie op dit nauw verwant antigeen produceert. In voorbeelden van volledige klonale schrapping, is het gewoonlijk voorspelbaar dat het tolerante individu de antilichamen specifiek voor afwezige alloantigen zal produceren. Dus bloedgroep A individuen produceren spontaan een anti-B. evenzo, Forssman negatieve dieren werken natuurlijke Forssman antilichamen.
Prenatale of neonatale blootstelling aan een niet-zelf-antigeen kan een vorm van verworven tolerantie veroorzaken die levenslang kan zijn. In een kort rapport toonde Owen (1945) aan dat genetisch ongelijke runderweelingen die foetale vasculaire anastomose delen, de alloantigene rode bloedcellen van de tegenoverliggende tweeling zullen Herbergen. Inderdaad, Traub ‘ s (1936) studies van lymfocytic choriomeningitisvirus infecties bij muizen aangetoond persistentie van virus geïntroduceerd tijdens embryonaal of neonataal leven. Dergelijke” tolerante ” muizen kunnen een leven lang drager van het virus worden, hoewel zij hoge titers van antivirale antilichamen kunnen produceren en immuuncomplexgemedieerde glomerenephritis kunnen ontwikkelen (Oldstone & Dixon, 1967). In experimenten met Jameson & Ahmed (1987) konden dragermuizen die genezen waren van virusinfectie door adaptieve overdracht van immuundonor-T-cellen hun eigen populatie cytotoxische T-cellen produceren. Deze bevindingen suggereren dat verworven immunotolerantie voornamelijk gerelateerd is aan het zuiveren van antigeen-specifieke T-cellen in de thymus en kan worden omgekeerd door reconstitutie met vers geslagen T-cellen uit beenmerg. De eliminatie van het virus stelde de dragermuis in staat cytotoxische T-cellen te produceren.
aan het andere uiteinde van het klonale deletiespectrum bevinden zich antigenen die niet goed tot uitdrukking komen in de thymus. In deze gevallen, kan de auto-immuniteit vrij gemakkelijk worden veroorzaakt door het verwante antigeen in de juiste context voor te stellen. Klassieke gevallen zijn de weefselantigenen van “immunologisch bevoorrechte” plaatsen zoals in de voorste oogkamer, sperma in de testes en, tot op zekere hoogte, de hersenen (Medawar, 1948). In deze organen, kunnen allogene en zelfs xenogene weefsels overleven, die één of andere combinatie van barrières en lokale tolerantie voorstellen. Wanneer zij in andere plaatsen worden voorgesteld, veroorzaken deze” afgezonderde ” antigenen gemakkelijk auto-immune reacties (Streilein et al, 1997). Het simpelweg binden van de zaadleider brengt sperma in het lichaam en stimuleert sperma-specifieke auto-antilichamen (Samuel and Rose, 1980). Immuunprivilege in het oog kan worden overwonnen door het aandeel T-cellen te verhogen die een specifieke receptor voor een retina-specifiek antigeen dragen (Horai et al, 2013). Een spontane vorm van auto-immuunziekte kan zich ontwikkelen in neonataal thymectomized muizen, een proces afhankelijk van de genetische constitutie van de gastheer en de bijdrage van de gastheer microbiome (Pillai, 2013). Vermoedelijk zou de productie van ontstekingsimmuunreacties binnen de lens of andere bevoorrechte plaatsen zelf schadelijk zijn voor hun belangrijkste functies (Stein-Streilein en Caspi, 2014) en heeft de evolutie hen voorzien van speciale mechanismen van tolerantie.
de notie dat antigeenexpressie in de thymus de sleutel is in de centrale klonale deletie wordt versterkt door recente studies over immuunregulerende (aire) genen (Venanzi et al, 2004; Laan and Peterson, 2013). De veranderingen of geërfte alloypic verschillen in deze genfamilie bepalen de capaciteit van de medullaire thymic epithelial cellen om een weefsel-beperkt of orgaan-specifiek antigeen te verwerven en te presenteren. De belangrijkste antigenen die zijn geassocieerd met aire genmutaties worden vertegenwoordigd in het endocriene systeem. Aldus, lijden de mensen met bepaalde allelen in het gen van AIRE vaak aan veelvoudige endocrinopathieën, een voorliefde misschien verwant aan de uitgesproken orgaan-specifieke antigenen in deze hoogst gespecialiseerde organen. Hoewel de aanwezigheid of de dysfunctie van Aire-achtige genen in andere voorbeelden van auto-immuunziekte nog onbekend is, komt inductie van auto-immuunziekte niet vaak voor met weefsel-beperkte, orgaanspecifieke antigenen (Witebsky et al, 1957).
met uitzondering van de polaire voorbeelden, zullen de meeste antigenen die het lichaam binnendringen waarschijnlijk enige mate van gedeeltelijke klonale deletie vertonen (Gallegos en Bevan, 2006). Deze gradiënt kan voornamelijk gebaseerd zijn op de affiniteit tussen het peptide epitoop van het antigeen en de T-celreceptor, of op de affiniteit van peptide met het belangrijkste histocompatibiliteitscomplex (MHC) element van de presenterende cel. Zelfs de subtiele veranderingen van natuurlijk-het voorkomen epitopen door chemische manipulatie zullen soms de waarschijnlijkheid van een auto-immune ziekte verhinderen en verhogen. Veranderde cardiale myosine kan als vaccin worden gebruikt om experimentele auto-immune myocarditis te voorkomen of zelfs te behandelen (Cihakova et al, 2008). Een halogeen-afgeleid product verhoogt de antigeniciteit van het leverenzym CYP2E1 en verbetert de productie van auto-immune hepatitis bij muizen (Njoku et al, 2005). Een ander voorbeeld wordt gezien in thyroglobuline waar de thyronine-epitoop met een jodiumsubstituent een actievere autoantigen is dan hetzelfde peptide zonder jodium (Barin et al, 2005). Er zijn vele andere voorbeelden waar zelfs kleine veranderingen in antigeen door besmetting, of door blootstelling aan drugs of milieuchemicaliën worden veroorzaakt, de affiniteit van antigenic peptides kunnen verhogen en een auto-immune ziekteproces vergemakkelijken (nam en Caturegli, 1997).
klonale deletie van B-cellen is ook onvolledig. Naast negatieve selectie tijdens hun generatie in het beenmerg, kan de cel van B een proces van receptor het uitgeven ondergaan waarbij lymfocyten met autoreactive receptoren deletie kunnen vermijden door een secundaire receptorherstelling te ondergaan (Prak et al, 2011).
aangezien klonale deletie over het algemeen onvolmaakt is, komen lymfocyten vaak voor die in staat zijn tot zelf-gerichte auto-immuunresponsen (Ada and Rose, 1988; Enouz et al, 2012). Al door de levensduur, worden de diverse T en B cellen geproduceerd in het beendermerg en ontwikkelen zich in de thymus of één of ander perifeer lymfoïde orgaan. In het geval van B-cellen worden hun producten vaak aangetroffen in de vorm van natuurlijke auto-antilichamen, dat wil zeggen auto-antilichamen die zonder een weloverwogen of gedefinieerd immunisatieproces worden geïnduceerd (Rose en Brinckerhoff, 1969). Een groot deel van het totale immunoglobulinegehalte van menselijk serum bestaat uit van nature voorkomende auto-antilichamen (aveameas et al, 1983). Ze zijn aanwezig in alle normale proefpersonen, hoewel vaak moeilijk aan te tonen vanwege hun lage affiniteit en uitgebreide kruisreactiviteit. De zelfreactieve cellen van T worden ook goed beschreven in de literatuur, maar hun lage bindende affiniteit stelt speciale problemen voor. T-cel “degeneratie” roept de kwestie op van het definiëren en handhaven van T-cel specificiteit (van den Berg et al, 2001).
hoewel een bepaalde vorm van natuurlijke auto-immuniteit van B-en T-cellen universeel is, komt auto-immuunziekte relatief gezien niet vaak voor. (Opgemerkt moet worden, echter, dat tussen 5 en 8% van de Amerikanen hebben een soort van auto-immuunziekte.) Vanwege de onvolmaakte aard van het verwijderen van klonen zijn zowel passieve als actieve reguleringsmethoden vereist (Rose et al, 1980). In het geval van B-cellen kan de ontmoeting met een antigeen bij afwezigheid van de vereiste niet-antigeenspecifieke signalen leiden tot een toestand van schijndood of anergie (Nossal, 1994). Dit proces kan worden omgekeerd als de secundaire stimulatiesignalen later van één of andere bron zoals een besmetting worden verstrekt. De unresponsiviteit van de T cel is ook goed beschreven en niet alleen met de afwezigheid van de niet-antigenic signalen gerelateerd, maar met de wijze van antigeenpresentatie zelf. Aldus, kan de toediening van antigeen door bepaalde routes zoals mondeling of nasaal, of de presentatie door bepaalde populaties van dendritische cellen, in negatieve eerder dan positieve reacties resulteren (Guerder et al, 2013).
naast passieve Regulatie is actieve Regulatie een belangrijk mechanisme voor het presenteren van de dagelijkse auto-immuunrespons na het bereiken van een klinisch significant niveau (Wirnsberger et al, 2011). Gespecialiseerde populaties van T-lymfocyten, die van nature voorkomen of geïnduceerd zijn en op een antigeen-specifieke of niet-specifieke manier werken, worden vaak beschreven in de huidige literatuur. Een groot aantal andere cellen, waaronder B-cellen, NK-cellen en myelocyten, evenals celproducten, dragen actief bij aan het handhaven van de homeostatische controle van zelfreactieve lymfocyten (Shen et al, 2014; Lindau et al, 2012).
zoals hierboven geïmpliceerd, worden de T-cellen en de B-cellen aangepast om bepaalde korte aminozuursequenties te herkennen en daarop te reageren. De opeenvolgingen kunnen continu of discontinu zijn. Naburige sequenties kunnen effecten uitoefenen tijdens het immunisatieproces. Toch moeten de reactieve opeenvolgingen niet altijd perfecte duplicaten van peptide zijn die voor immunisatie worden gebruikt. Een paar zeer belangrijke die aminozuren bij bepaalde plaatsen binnen de immunogenic peptide opeenvolging verankeren zijn hoofdzakelijk de oorzaak van het vestigen van de affiniteit van de celreceptor van T voor peptide. Een antigeen-specifieke T-cel is in staat om een enigszins bredere serie peptides te herkennen dan degene die het veroorzaakte.
onvolledige klonale deletie heeft een gezonde evolutionaire basis. Het is belangrijk dat een gastheer de pathogenetische epitopen van een dichtbij-universum van potentiële ziekteverwekkers erkent. Er is zelfs kans dat een individu oud permanent geheugen van één of andere nieuwe ziekteverwekker toe te schrijven aan een voorafgaande adaptieve immune reactie kan hebben als één of andere maat van kruisreactie onder epitopes voorkomt. De bescherming van de gastheer zou sneller en efficiënter zijn, en gemakkelijker naar extra epitopen, toe te schrijven aan moleculaire nabootsing verspreiden.
