De toxines van William B. Coley en de behandeling van bot-en Wekedelensarcomen | Jiotower

elk jaar sterven in de Verenigde Staten ongeveer 5000 mensen aan bot-en wekedelensarcomen.1, 2 deze sterfgevallen optreden ondanks innovatieve technieken in chirurgie, nieuwe chemotherapeutische drugs, en de geavanceerde levering van radiotherapie. Daarom, in een poging om dit sterftecijfer te verminderen, worden nieuwe behandelingsmodaliteiten onderzocht. Een dergelijke behandeling modaliteit is immunotherapie. Immunotherapie is gebaseerd op het idee dat het immuunsysteem van een patiënt kan worden gestimuleerd of verbeterd om de kwaadaardige tumoren aan te vallen. De eerste systematische studie van immunotherapie voor de behandeling van kwaadaardige tumoren werd begonnen in 1891 door William B. Coley (1862-1936), een bot sarcoom chirurg (figuur 1). Coley injecteerde streptokokkenorganismen in een kankerpatiënt om erysipelas te veroorzaken en het immuunsysteem te stimuleren. De tumor van de patiënt verdween, waarschijnlijk omdat het werd aangevallen door het immuunsysteem. Dit experiment begon Coley ‘ s levenslange studie van immunotherapie. De volgende 40 jaar behandelde hij honderden patiënten met inoperabele bot-en wekedelensarcomen met behulp van immunotherapie. Zijn werk werd op grote schaal gepubliceerd en besproken. Hij was op de ideale locatie om zijn werk uit te voeren als hoofd van de Bone sarcoom Unit in Memorial Hospital in New York, Amerika ‘ s eerste kankerziekenhuis, en zijn werk werd ondersteund door de eerste kankeronderzoeksbeurs, die hij hielp oprichten.

niet alleen is Coley bekend als de” vader van immunotherapie, ” hij werd ook het model voor de huidige clinicus-wetenschapper. Eerst had hij inspiratie: hij was diep geraakt door de dood van zijn allereerste patiënten als gevolg van wijdverspreid gemetastaseerd bot sarcoom. Ten tweede, gemotiveerd door deze inspiratie, kamde hij de literatuur uit om ideeën te vinden over wat een effectieve behandeling voor kanker zou kunnen zijn. Sommige rapporten suggereerden dat het hebben van een infectie tumorregressie kan veroorzaken. Ten derde, na zijn studie van de literatuur, ontwikkelde hij een theorie voor de behandeling. Hij begon patiënten te injecteren met bacteriën en bacteriële producten en merkte dat sommige tumoren verdwenen. Tot slot publiceerde hij regelmatig zijn werk. Tijdens zijn leven werd Coley ‘ s werk vaak zwaar bekritiseerd, en soms werd hij volledig afgewezen door de wetenschappelijke gemeenschap. Dit gebeurde omdat zijn behandelingsmethoden en patiëntenopvolging niet consistent waren en veel collega ‘ s zijn goede resultaten niet konden geloven. Coley bleef echter volhouden. Dankzij recente ontdekkingen in de immunologie zijn we er nu van overtuigd dat sommige van zijn observaties juist waren, en dat zijn theorieën ons vandaag veel te bieden hebben.William Coley werd in 1862 geboren in een zeer oude familie uit Connecticut. Hij ging naar Yale en studeerde af aan Harvard Medical School in 1888. Hij werd vervolgens lid van het personeel van het New York Hospital als een stagiair op de chirurgische dienst. Een van zijn eerste patiënten in 1890 was Bessie Dashiell, een 17-jarig meisje met een zwelling in haar hand die werd gediagnosticeerd als een kwaadaardige bottumor, hoogstwaarschijnlijk een Ewing ‘ s sarcoom in haar middenhandsbeentje. Ondanks een amputatie van de onderarm stierf ze binnen tien weken aan wijdverspreide uitzaaiingen. Deze snelle verspreiding van een dodelijke kanker had een diepgaand effect op Coley. Hij was vastbesloten om een effectieve behandeling te vinden. Tijdens een overzicht van de dossiers van New York Hospital, Coley geleerd over een patiënt die, zeven jaar eerder, had een inoperabele kwaadaardige tumor in zijn nek die leek te verdwijnen nadat hij erysipelas ontwikkeld. De patiënt werd ontslagen, blijkbaar zonder bewijs van een resterende tumor. Coley zocht persoonlijk naar deze patiënt door de huurwoningen van Lower Manhattan te kammen. Na weken vond hij eindelijk de patiënt, een Duitse immigrant genaamd Stein, en hij had geen bewijs van resterende kanker.

Mr. Stein ‘s schijnbaar wonderbaarlijke remedie contrasteerde met Bessie Dashiell’ s snelle dood en inspireerde Coley om de literatuur te doorzoeken op zoek naar andere patiënten die kanker remissie als gevolg van een gelijktijdige bacteriële infectie hadden. Hij was zich bewust van anekdotische theorieën over het gunstige effect van koorts op kwaadaardige tumoren. Bijvoorbeeld, noteerde Diedier in 1725 dat de patiënten met syfilis zeer weinig kwaadaardige tumors ontwikkelden.(3) Sir James Paget had ook vermeld dat een infectie kan leiden tot een regressie in bepaalde tumoren. 4 Naast deze anekdotes kon Coley specifieke voorbeelden vinden in de literatuur. In 1867 meldde de Duitse arts Busch bijvoorbeeld dat een kwaadaardige tumor was verdwenen toen de patiënt erysipelas opliep. De oorzaak van erysipelas, een streptokokkenorganisme, was niet gekend tot 1881.5 toen, in 1888, injecteerde Bruns opzettelijk een kankerpatiënt met het streptokokkenorganisme om erysipelas te veroorzaken, en hij merkte de krimp van de malignancy op.6 Coley kon ongeveer 47 gevallen in de literatuur vinden die het gunstige effect van infecties op tumoren documenteerden.

Coley was ervan overtuigd dat het hebben van een ernstige infectie kan leiden tot terugval van kanker. Het kostte veel moed, maar in 1891 injecteerde hij zijn eerste patiënt met streptokokkenorganismen en merkte hij de krimp van een kwaadaardige tumor op. Dit moedigde hem aan om twee andere patiënten met long-bone sarcomen te behandelen (Figuur 2). De injecties bleken gevaarlijk te zijn, en twee van zijn patiënten stierven aan een infectie. Echter, er was een aantal waarneembare krimp van hun kwaadaardige tumoren. Zijn eerste werk beschrijft deze drie patiënten in 1891 (Figuur 3).7

vanwege het gevaar van levende streptokokken organismen, Coley voortgezet zijn behandelingen met behulp van een warmte-gedode streptokokken organisme gecombineerd met een tweede organisme dat we nu noemen Serratia marcescens. Dit brouwsel werd bekend als Coley ‘ s toxine. In 1893 had hij zijn gif bij tien patiënten geprobeerd, van wie de meesten het goed deden.8 in 1916 had hij nog 80 gevallen in een monografie gedocumenteerd. 9 tegen het einde van zijn carrière had hij meer dan 150 artikelen over dit onderwerp geschreven en bijna 1000 zaken behandeld. Hij gebruikte zijn toxines vooral bij patiënten met inoperabele bot-en wekedelensarcomen, waarbij hij opmerkte dat deze behandeling veel minder effectief was bij andere vormen van kanker zoals melanomen en carcinomen. Vanaf 1899 was Parke Davis & Company begonnen met het bereiden van de toxines, zodat ze beschikbaar waren voor alle artsen. Ze werden veel gebruikt voor de volgende 30 jaar.10

als gevolg van zijn veelgebruikte behandeling, evenals het feit dat hij zijn werk publiceerde, was Coley veel in de belangstelling van het publiek. In het begin van zijn carrière ontving hij kleine donaties van de familie Rockefeller om te helpen met zijn onderzoek, en in 1902 regelde hij een grote subsidie van de familie Huntington die hem en andere kankeronderzoekers ondersteunde. Deze schenking was de eerste in de Verenigde Staten specifiek aangewezen om kanker te bestuderen.11

ondanks Coley ‘ s Hoge Profiel, werd zijn werk bekritiseerd vanwege inconsistenties. Ten eerste, hoewel Coley honderden gunstige reacties op zijn toxines beschreef, was zijn opvolging van de patiënt slecht gecontroleerd en slecht gedocumenteerd. Ten tweede waren er 13 verschillende preparaten van de toxines, en sommige daarvan waren effectiever dan andere. Ten derde gebruikte Coley verschillende toedieningsmethoden. Sommige toxines werden intraveneus gegeven, anderen intramusculair, en sommige werden direct ingespoten in de tumor. Daarom kregen veel artsen die Coley ‘ s toxine gebruikten niet dezelfde goede resultaten als hij, en sommigen merkten helemaal geen effect op. Sommige critici noemden hem zelfs een charlatan. Al in 1894 publiceerde het Journal of the American Medical Association (JAMA) een ernstige kritiek op het gebruik van deze toxines.:

er is niet meer veel vraag van de volledige mislukking van de toxine injecties, als een remedie voor sarcomata en kwaadaardige gezwellen. In de afgelopen zes maanden is de vermeende remedie getrouw geprobeerd door veel chirurgen, maar tot nu toe is er geen enkel goed bewezen geval van herstel gemeld.12

ondanks Jama ‘s claim hadden sommige artsen succes met Coley’ s GIF. Toch keken veel van die artsen twijfelachtig naar Coley vanwege zijn persoonlijke overtuiging, lang nadat het idee was algemeen verworpen, dat kanker werd veroorzaakt door micro-organismen. Coley hield dit geloof tot het einde van zijn carrière.Andere controverses rond Coley ‘ s werk weerspiegelen een veld dat worstelt om zijn inzicht in de behandeling van kanker te stabiliseren. Bijvoorbeeld, James Ewing, misschien wel de beroemdste kankerpatholoog in het land, was een toonaangevende tegenstander van Coley ‘ s werk. Dit was een bijzonder probleem voor Coley, want Ewing was medisch directeur van Memorial Hospital, en voor vele jaren was Coley ‘ s baas. Hun memo ‘ s aan elkaar weerspiegelen constante interpersoonlijke vijandigheid. Ewing zelf was een fanatieke aanhanger geworden van radiotherapie voor de behandeling van alle bottumoren en verwierp alle andere theorieën voor de behandeling van kanker. Ewing weigerde daarom Coley toestemming om zijn gifstoffen te gebruiken in Memorial Hospital. Dit was ironisch, want Coley had meer ervaring dan enige andere chirurg in het land in de behandeling van de kleine ronde blauwe cel sarcoom die nog steeds Ewing ‘ s naam draagt.

bovendien kwam Coley ‘ s werk in 1920 op ernstige resistentie uit het Botsarcoom register. Dit register, opgericht door E. A. Codman, die Ewing en Joseph Bloodgood van Johns Hopkins had uitgenodigd om zich bij hem aan te sluiten, was het eerste Kankerregister van welke aard dan ook.13 haar rol was het standaardiseren van de diagnose en behandeling van alle vormen van botkanker door het verzamelen van gevallen uit het hele land. De gevallen zouden worden geëvalueerd door Codman, Ewing, Bloodgood en andere prominente botspecialisten. Coley had een groot deel van de moeite om een aantal van zijn gevallen geaccepteerd door het register, ondanks het feit dat de toonaangevende bot tumor chirurg in het land. Leden van het register geloofden dat de gifstoffen niet effectief waren. In feite, tijdens de jaren 1920, zowel Codman en Bloodgood volgehouden dat de uitstekende reacties gemeld door Coley waren vaak omdat de patiënten hadden de verkeerde diagnoses.

zo raakte zijn werk geleidelijk aan uit de gratie. In 1952 produceerde de Park Davis Company niet langer Coley ‘s toxine, en in 1962 weigerde de Food and Drug Administration om Coley’ s toxine te erkennen als een bewezen drug.14 zo werd het in 1962 illegaal om Coley ‘ s toxines te gebruiken voor de behandeling van kanker.

ondanks de neerwaartse spiraal van Coley ‘ s behandelingsideeën, stierven ze nooit volledig. Zelf bleef hij onverschrokken en hield vast aan zijn geloof in zijn gifstoffen tot het einde van zijn carrière in 1933. Hij was niet alleen. In feite, tegen het begin van de jaren 1930, een paar artsen waren van gedachten veranderd en waren bereid om te accepteren dat de gifstoffen gunstig zou kunnen zijn. In 1934 keerde het tijdschrift van de American Medical Association zijn standpunt om en kwam overeen dat Coley ‘ s toxine van waarde zou kunnen zijn:

het lijkt erop dat de gecombineerde toxines van erysipelas en prodigiosus soms een belangrijke rol kunnen spelen bij het voorkomen of vertragen van kwaadaardige recidieven of metastasen; soms kunnen ze genezend zijn in hopeloos inoperabele neoplasmata;. . . Om deze redenen heeft de Raad erysipelas-en Prodigiosus-toxinen-Coley in nieuwe en niet-officiële middelen behouden om verder onderzoek met het product te vergemakkelijken.15

in een symposium gehouden in 1935, Codman, blijkbaar het zien van bewijs van de voordelen van de toxine, keerde zijn positie en suggereerde dat Coley ‘ s behandeling zou kunnen hebben enige waarde na alles.16 ook, toonde een gecontroleerde studie in 1962 een dramatische reactie in 20 van 93 kankerpatiënten.17 verdere acceptatie van zijn ideeën werd bewerkstelligd door Coley ‘ s eigen kinderen. Zijn zoon Bradley (1892-1961), ook een orthopedisch chirurg, volgde hem op als het hoofd van de Bone Tumor Service in Memorial Hospital. Bradley Coley ‘s belangrijkste leerboek over bottumoren werd gepubliceerd in 1948, en terwijl pleiten chirurgie als de belangrijkste behandeling voor bot sarcomen, hij steunde het gebruik van Coley’ s toxine als aanvullende therapie.18 Hij geloofde dat het van waarde zou zijn in het voorkomen van micro-metastase. Zijn dochter Helen Coley Nauts (1907-2001) werd kankeronderzoeker en wijdde haar leven aan de studie van de gifstoffen van haar vader. Ze heeft elke patiënt die hij behandelde en al zijn aantekeningen bekeken. Ze publiceerde 18 monografieën en tabelleerde meer dan 1000 van zijn gevallen en merkte op dat in 500 van deze er bijna volledige regressie was.Tegenwoordig gebruiken orthopedische oncologen geen toxinen van Coley voor de behandeling van bot-en wekedelensarcomen. Echter, omdat veel van deze tumoren dodelijk zijn, kunnen behandelingsopties op een dag worden aangevuld met immunotherapie. Sinds Coley ‘ s dood heeft het gebied van immunologie zich ontwikkeld tot een verfijnde specialiteit. Wetenschappers bestuderen het effect op tumoren van factoren zoals tumor necrosis factor (TNF), interferonen, streptokinase en vele andere cytokines, allemaal gerelateerd aan het immuunsysteem.20 inderdaad worden vaccins ontwikkeld voor de behandeling van talrijke soorten kanker, met name darmkanker en melanoom.Een vorm van immunotherapie die consequent effectief is, is de installatie van BCG bacillen in de blaas om oppervlakkige blaaskanker te behandelen.William Coley ‘ s intuã Ties waren correct: het stimuleren van het immuunsysteem kan effectief zijn bij de behandeling van kanker. Hij was een model van de clinicus-wetenschapper, het behandelen van patiënten en het gebruik van zijn praktijk om onderzoek te starten en theorieën op te bouwen. Maar hij was een man voor zijn tijd, en hij stuitte op ernstige kritiek. Ondanks deze kritiek bleef Coley echter bij zijn ideeën, en vandaag erkennen we hun potentiële waarde.