Mercury Detoxification and Natural Product Synthesis: the Work of Christopher T. Walsh | Jiotower

Christopher Thomas Walsh werd geboren in 1944 in Boston, Massachusetts. Hij studeerde aan Harvard University, waar hij deed undergraduate onderzoek met E. O. Wilson, het publiceren van een eerste auteur paper over de samenstelling van vuurmier trail stof in de natuur (1). Hij behaalde zijn A. B. in biologie in 1965. Walsh ging vervolgens naar Rockefeller University om te werken met Leonard B. Spector, het publiceren van zes eerste auteur papers en het verdienen van een Ph. D. in 1970 met een proefschrift getiteld ” The Mechanism of Action of the Citrate Cleavage Enzyme.”

Christopher T. Walsh

Walsh deed een 2-jarige postdoctorale fellowship met Robert H. Abeles aan Brandeis University voordat hij in 1972 bij de faculteit van het Massachusetts Institute of Technology (MIT) kwam als assistent-professor. Hij werd uiteindelijk de Karl Taylor Compton Professor en voorzitter van de scheikunde afdeling daar.Walsh ‘ s eerste onderzoek aan het MIT richtte zich op studies van een klasse van enzymremmers genaamd “suïcidesubstraten”, verbindingen die niet toxisch waren voor cellen, maar die zo sterk op normale metabolieten leken dat ze metabolische transformatie ondergingen om remmende producten te vormen. Walsh begon ook nieuwe chemische transformaties in de biologie te onderzoeken, wat leidde tot zijn opheldering van het proces waarbij bacteriën kwikhoudende moleculen in het milieu ontgiften door koolstof-kwikbindingen te splitsen en vervolgens het kwikzout te reduceren tot elementair kwik. Een enzym dat centraal staat in dit proces is een flavoproteïne genaamd kwikreductase. Het enzym katalyseert twee-elektronenreductie van kwikionen tot elementair kwik met behulp van NADPH als elektronendonor. Het element kwik is vluchtig en wordt dus niet-enzymatisch uit de omgeving verwijderd.In de eerste Journal of Biological Chemistry (JBC) Classic herdrukt hier, Walsh en Barbara Fox beschrijven de zuivering van kwikreductase uit Pseudomonas aeruginosa. Tot hun verbazing, ontdekten zij dat het enzym een hoge mate van gelijkenis met lipoamide dehydrogenase en glutathionreductase had, flavoenzymen die de overdracht van elektronen tussen pyridinenucleotiden en disulfiden katalyseren. Dit artikel startte een reeks studies waarin werd onderzocht hoe het anorganische substraat Hg2+ gebonden is aan twee paren thiolen, één in de actieve plaats en één als exitplaats, en hoe elektronen van NADPH door de FAD naar de gebonden HG2+stromen.In 1987 verhuisde Walsh naar Harvard Medical School om meer biologie en geneeskunde te leren en werd hij voorzitter van de afdeling biologische chemie en moleculaire farmacologie. Hij bleef biokatalysatoren bestuderen en begon ook antibiotica-en antitumormiddelen te onderzoeken. Een van zijn eerste belangrijke bevindingen op Harvard legde het mechanisme uit waardoor resistentie zich ontwikkelt tegen het antibioticum vancomycine (2), werk dat de basis vormde voor het maken van nieuwe antibiotica.Walsh wordt ook algemeen erkend voor het stimuleren van een renaissance in de biosynthese van natuurlijke producten. Dit begon met zijn onderzoek naar holo-acyl carrier protein synthase (ACS), een fosfopantetheinyltransferase (PPTase) dat het 4′-fosfopantetheine (4’-PP) deel van coenzyme A naar ser-36 van acyl carrier protein (ACP) in E. coli transfereert. Walsh en Ralph H. Lambalot zuiverden ACP ‘s tot bijna homogeniteit door gebruik te maken van het feit dat ACP’ s na elutie uit een APO-ACP affiniteit kolom onder denatureringsomstandigheden opnieuw konden worden gevouwen en gereconstitueerd. Zoals gerapporteerd in de tweede JBC-klassieker die hier wordt herdrukt, gebruikten Walsh en Lambalot n-terminale sequencing van ACS ‘s om te bepalen dat dpj, een essentieel gen met voorheen onbekende functie, het structurele gen voor ACS’ s was. Deze studies leidden tot de identificatie van andere PPTase genen en enzymen die betrokken zijn bij de conversie van apo vormen van acyl en peptidyl dragereiwitten in polyketide en nonribosomal peptide synthases/synthetases. Dit, op zijn beurt, toegestaan posttranslationele activering van deze multimodulaire enzymen wanneer heteroloog uitgedrukt in E. coli, die Walsh begon op een 10-jaar, 200-paper focus op de karakterisering van de vele enzymatische stappen in assemblagelijn biosynthese van natuurlijke producten.Walsh is de Hamilton Kuhn Professor of Biological Chemistry and Molecular Pharmacology aan de Harvard Medical School. Van 1992 tot 1995 was hij voorzitter van het Dana Farber Cancer Institute. Walsh heeft vele onderscheidingen en onderscheidingen ontvangen voor zijn bijdragen aan de wetenschap. Deze omvatten de Eli Lilly Award in Biochemistry (1979), de American Chemical Society (ACS) Arthur C. Cope Scholar Award in Organic Chemistry (1998), de ACS Repligen Award for Chemistry of Life Processes (1999), de ACS Alfred Bader Award for Bioorganic Chemistry (2003), de American Society for Microbiology Promega Biotechnology Research Award (2004), de American Society for Biochemistry and Molecular Biology Fritz Lipmann Award (2005), de ACS Murray Goodman Award (2007) en de Stanford University School Of Medicine Pauling Medal and Lecture (2010). Walsh werd ook verkozen tot de American Academy of Arts and Sciences (1988), de National Academy of Sciences (1989) en de American Philosophical Society (2003). Van 1978 tot 1980 was hij lid van de redactie van JBC.