Practice Guidelines for the Treatment of coccidioidomycose

samenvatting

de behandeling van patiënten met de diagnose coccidioidomycose omvat het definiëren van de mate van infectie en het beoordelen van gastheerfactoren die predisponeren voor de ernst van de ziekte. Patiënten met relatief gelokaliseerde acute longinfecties en geen risicofactoren voor complicaties vereisen vaak slechts periodieke herbeoordeling om het verdwijnen van hun zelfbeperkte proces aan te tonen. Aan de andere kant hebben patiënten met uitgebreide verspreiding van de infectie of met een hoog risico op complicaties als gevolg van immunosuppressie of andere reeds bestaande factoren een verscheidenheid aan behandelingsstrategieën nodig die antischimmeltherapie, chirurgische debridement of beide kunnen omvatten. Amfotericine B wordt vaak geselecteerd voor de behandeling van patiënten met respiratoir falen als gevolg van Coccidioides immitis of snel progressieve coccidioidale infecties. Bij andere, meer chronische manifestaties van coccidioidomycose komt behandeling met fluconazol, itraconazol of ketoconazol vaak voor. De duur van de therapie varieert vaak van vele maanden tot jaren, en voor sommige patiënten is chronische suppressieve therapie nodig om terugvallen te voorkomen.

Inleiding

coccidioidomycose is het resultaat van het inhaleren van de sporen (arthroconidia) van Coccidioides immitis. De meeste infecties in de Verenigde Staten komen voor in de belangrijkste regio ‘ s van endemicity in zuidelijk Arizona, Centraal Californië, zuidelijk New Mexico, en west Texas. Reizigers die deze regio ‘ s van endemiciteit en immunosuppressed patiënten bezoeken bij wie latente infecties reactiveren, kunnen medische behandeling in andere delen van het land nodig hebben .

van de naar schatting 100.000 infecties per jaar is de helft tot twee derde subklinisch en de meeste patiënten met deze infecties zijn beschermd tegen tweede primaire infecties. De meest voorkomende klinische presentatie in gediagnosticeerde gevallen van coccidioidomycose is acute of subacute pneumonische ziekte. Ongeveer 5% -10% van de infecties resulteren in residuele pulmonale sequelae, meestal knobbeltjes of perifere dunwandige holtes. Een nog kleiner deel van alle infecties, misschien 0,5% -1,0%, leidt tot ziekten die verband houden met chronische long-of extrapulmonaire infecties. Hoewel vrijwel elke plaats in het lichaam kan worden betrokken, extrapulmonale verspreiding het vaakst de huid, het skelet, en de hersenvliezen .

doelstelling. Het doel van deze Praktijkrichtlijn is om aanbevelingen te geven over welke patiënten met coccidioidomycose waarschijnlijk baat zullen hebben bij de behandeling en voor welke therapieën het meest geschikt zijn voor verschillende vormen van infectie.

behandelingsopties. Coccidioidomycose omvat een spectrum van ziekten variërend van primaire ongecompliceerde luchtweginfectie die spontaan verdwijnt tot progressieve pulmonale of gedissemineerde infectie. Om deze reden, management strategieën sterk variëren van patiënt tot patiënt. Hoewel de ziekte zal verdwijnen bij de meeste patiënten die zich presenteren met vroege infecties zonder specifieke antischimmeltherapie, moet de behandeling routinematig herhaalde ontmoetingen van patiënten gedurende 1-2 jaar omvatten, hetzij om het verdwijnen te documenteren of om, zo vroeg mogelijk, bewijs van pulmonale of extrapulmonale complicaties te identificeren. Patiënten die een progressieve longziekte of gedissemineerde ziekte ontwikkelen, verdienen een antifungale therapie, die doorgaans verlengd is—mogelijk levenslang—vooral voor patiënten met uitgesproken immuungecompromitteerde aandoeningen. De exacte richtlijnen voor het beheer van deze klinische vormen zullen variëren afhankelijk van het type ziekte en, tot op zekere hoogte, moeten worden geïndividualiseerd. Bijvoorbeeld, de rol van chirurgische debridement, die in sommige gevallen een kritische component van de therapie is, wordt niet behandeld in deze praktijk richtlijn. Alle patiënten met progressieve of gedissemineerde ziekte zullen echter een combinatie van periodieke lichamelijke onderzoeken, laboratoriumstudies en radiologisch onderzoek nodig hebben om de managementbeslissingen te begeleiden.

specifieke antischimmelmiddelen (en hun gebruikelijke doseringen) voor de behandeling van coccidioidomycose zijn amfotericine B (0,5–0,7 mg/kg/D iv), ketoconazol (400 mg/d po), fluconazol (400-800 mg/d po of iv) en itraconazol (200 mg b.i.d. po). Als itraconazol wordt gebruikt, kan meting van de serumconcentraties van itraconazol na 2 weken bepalen of de absorptie bevredigend is. Over het algemeen is het waarschijnlijker dat amfotericine B door de meeste autoriteiten zal worden geselecteerd voor de initiële behandeling, hoe sneller een coccidioïdale infectie progressief is. Omgekeerd, subacute of chronische presentaties zijn meer kans om in eerste instantie te worden behandeld met een azool.

uitkomsten. Gewenste resultaten van de behandeling zijn het verdwijnen van tekenen en symptomen van infectie, vermindering van serumconcentraties van antilichamen tegen C. immitis en terugkeer van de functie van de betrokken organen. Het zou ook wenselijk zijn om een terugval van de ziekte te voorkomen na het staken van de therapie, hoewel de huidige therapie vaak niet in staat is om dit doel te bereiken.

bewijsmateriaal. Vóór de beschikbaarheid van antischimmeltherapie bleek uit de natuurlijke voorgeschiedenis van initiële longinfecties dat deze infecties bij ten minste 95% van de patiënten verdwenen. Gerandomiseerde, zijn de prospectieve klinische proeven van schimmeldodende middelen niet voltooid om te bepalen of drugstherapie de resolutie van onmiddellijke symptomen versnelt of verdere complicaties verhindert.Gepubliceerde rapporten van iv amfotericine B behandeling van chronische pulmonale of extrapulmonale niet-meningeale coccidioïdomycose zijn beperkt tot kleine aantallen patiënten behandeld in open-label, niet-gerandomiseerde studies . Behandeling van coccidioidale meningitis met intrathecale amfotericine B is gemeld als geaccumuleerde ervaring van individuele onderzoekers .

de respons van symptomatische chronische pulmonale en extrapulmonale gedissemineerde infecties op verscheidene orale antifungale azool-middelen is onderzocht in grote multicenter, open-label, niet-gerandomiseerde studies door de mycoses studiegroep en andere onderzoekers . De meeste patiënten in deze studies werden behandeld voor perioden variërend van maanden tot jaren, en hadden een verminderd aantal symptomen, verbeterde verschijning op röntgenfoto ‘ s van de borst of van extrapulmonale laesies, verlaagde concentraties van CF-type antilichamen in serum of CSF, en conversie van sputumculturen van positief naar negatief voor C. immitis. Follow-upculturen van specimens van extrapulmonaire laesies zouden vaak invasieve procedures vereisen en werden vaak niet uitgevoerd. Bovendien, wanneer de therapie werd gestopt, kwamen deze afwijkingen vaak terug, wat suggereert dat sterilisatie van laesies niet werd bereikt . Een gerandomiseerde studie van itraconazol versus fluconazol is voltooid, en de resultaten zullen binnenkort beschikbaar zijn.

waarden. De hoofdwaarde wordt toegekend aan patiënten die behandeld worden. Coccidioidomycose is niet besmettelijk via de ademhalingsroute; daarom zal de controle van individuele infecties geen extra voordeel voor de volksgezondheid hebben.

voordelen, nadelen en kosten. Vroege identificatie en behandeling van complicaties zal de hoeveelheid weefsel vernietiging en resulterende morbiditeit te verminderen. Effectieve therapie is potentieel levensreddend.

het gebruik van amfotericine B veroorzaakt vaak ongunstige effecten. Chirurgische risico ‘ s zijn afhankelijk van de specifieke procedure.

de kosten van antischimmelmedicatie zijn hoog, variërend van $5000 tot$20.000 per jaar behandeling. Voor de behandeling van ernstig zieke patiënten met coccidioidomycose, zijn er aanzienlijke extra kosten, waaronder intensieve zorg ondersteuning voor vele dagen of weken.

Management van klinische entiteiten

in de volgende rubrieken zijn beschrijvingen van managementstrategieën voor verschillende manifestaties van coccidioidomycose. Elke aanbeveling wordt gevolgd door een verwijzing tussen haakjes naar de categorie en de graad van de ziekte. De categorie (A-E) geeft de sterkte van elke aanbeveling voor of tegen gebruik aan, en de rang (I, II of III) geeft de kwaliteit van het bewijsmateriaal aan waarop de aanbeveling is gebaseerd (zie Sobel voor definities van categorieën en klassen).

de beschrijvingen werden ontwikkeld aan de hand van een reeks ontwerpen die werden herzien door een commissie bestaande uit de belangrijkste bijdragers van patiënten aan klinische proeven voor nieuwe therapieën voor C. immitis-infecties. Het voorlaatste ontwerp werd op 3 April 1998 in het kader van de jaarlijkse vergadering van de studiegroep coccidioidomycose in Visalia (Californië) voor commentaar door beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg herzien.

Primaire Luchtweginfectie

Ongecompliceerd. Behandeling van primaire luchtweginfecties als gevolg van C. immitis is zeer controversieel vanwege het gebrek aan prospectieve, gecontroleerde paden. Voor veel, zo niet de meeste patiënten, kan de behandeling afhankelijk zijn van periodieke herbeoordeling van de symptomen en radiografische bevindingen om te zorgen voor herstel zonder antischimmelbehandeling. Aan de andere kant stellen sommige autoriteiten een behandeling voor van alle symptomatische patiënten (CIII). Gelijktijdige risicofactoren (bijv. HIV-infectie, orgaantransplantatie of hoge doses corticosteroïden) of aanwijzingen voor ongewoon ernstige infecties moeten leiden tot het starten van een antischimmeltherapie (AII). Diagnose van primaire infectie tijdens het derde trimester van de zwangerschap of onmiddellijk in de postpartum periode moet de overweging voor de behandeling (AIII) verhogen. Tijdens de zwangerschap is amfotericine B de voorkeursbehandeling omdat fluconazol en waarschijnlijk andere antischimmelmiddelen uit de azool teratogeen zijn (AIII).

Hoewel mening verschilt over de meest relevante factoren te beoordelen van de ernst, de meest gebruikte indicatoren zijn gewichtsverlies van >10%, intense nacht zweten aanhoudende voor >3 weken, infiltreert waarbij meer dan de helft van 1 van de longen of van delen van beide longen, opvallende of aanhoudende hilar adenopathy, concentraties van CF-antilichamen tegen C. immitis van >1:16, zoals bepaald door een referentiemethode of een gelijkwaardig titer , mislukking te ontwikkelen huid overgevoeligheid voor coccidioidal antigenen, onvermogen om te werken, of symptomen die blijven bestaan voor de >2 maanden. Personen van Afrikaanse of Filippijnse afkomst hebben een hoger risico op verspreiding, en dit feit kan ook in aanmerking worden genomen (BIII). Algemeen voorgeschreven therapieën omvatten momenteel beschikbare orale azool anti-schimmels bij hun aanbevolen doses. Kuren van typisch aanbevolen behandeling variëren van 3 tot 6 maanden.

Diffuse pneumonie. Wanneer bilaterale reticulonodulaire of miliaire infiltraten worden geproduceerd door C. immitis, is er waarschijnlijk een onderliggende immunodeficiëntie staat. De therapie begint meestal met amfotericine B (AIII). Meerdere weken therapie zijn vaak nodig om duidelijk bewijs van verbetering te produceren. Na deze tijd tijdens herstel kan de behandeling met amfotericine B worden gestaakt en worden vervangen door orale antischimmeltherapie met azolen (BIII). In combinatie dient de totale duur van de behandeling ten minste 1 jaar te zijn en voor patiënten met ernstige immunodeficiëntie dient de orale azolbehandeling te worden voortgezet als secundaire profylaxe (AIII). Omdat diffuse pneumonie als gevolg van C. immitis is meestal een manifestatie van fungemie, patiënten moeten worden geëvalueerd voor andere extrapulmonale laesies die ook aandacht nodig kunnen hebben.

pulmonale Nodulus, asymptomatisch

als wordt vastgesteld dat een solitaire nodulus te wijten is aan C. immitis door niet-invasieve middelen of door aspiratie met een fijne naald, is specifieke antischimmeltherapie of resectie niet nodig (EIII). Evenzo wordt bij afwezigheid van significante immunosuppressie antischimmeltherapie niet aanbevolen als de laesie volledig wordt verwijderd en de diagnose wordt bepaald door onderzoek van het uitgesneden Weefsel.

Pulmonale Holte

Asymptomatisch. Veel holtes als gevolg van C. immitis zijn goedaardig in hun loop en vereisen geen interventie. Dergelijke Holten haven levensvatbare schimmel, en culturen van sputum of andere respiratoire afscheidingen meestal opbrengst kolonies van C. immitis. De meeste autoriteiten beschouwen deze kenmerken van asymptomatische holtes niet als voldoende reden om de behandeling te starten. Bovendien ontbreekt het bij afwezigheid van gecontroleerde klinische studies aan bewijs dat antifungale therapie een heilzaam effect heeft op het verloop van asymptomatische coccidioidale Holten (BIII). Met het verstrijken van de tijd verdwijnen sommige holtes, waardoor interventie overbodig wordt. Hoewel onbepaalde follow-up zonder interventie geschikt is voor veel patiënten, kan een eventuele resectie van 1 tot enkele jaren na de identificatie van de holte worden aanbevolen om toekomstige complicaties te voorkomen, vooral als de holte na 2 jaar nog detecteerbaar is, als het een progressieve vergroting vertoont, of als het direct grenst aan de pleura (BIII).

symptomatisch. Complicaties van coccidioidale holten zijn lokaal ongemak, superinfectie met andere schimmels of mogelijk bacteriën, of hemoptysis. Indien deze complicaties optreden, kan orale therapie met antischimmelmiddelen uit de azool resulteren in verbetering, hoewel herhaling van de symptomen optreedt, althans bij sommige patiënten, na stopzetting van de behandeling. Waar de chirurgische risico ‘ s zijn niet ongewoon hoog, resectie van gelokaliseerde Holten zal waarschijnlijk het probleem op te lossen en kan worden aanbevolen als een alternatieve benadering van chronische of intermitterende therapie.

gescheurd. Breuk van een coccidioidale holte in de pleurale ruimte die resulteert in pyopneumothorax is een zeldzame maar goed erkende complicatie . Voor jonge, overigens gezonde patiënten is chirurgische sluiting door lobectomie met decoratie de voorkeursmanagement (AII). Antischimmeltherapie wordt aanbevolen voor dekking, met name in acute gevallen met actieve ziekte, vertraging van de diagnose of coëxistente ziekten (CIII). Voor patiënten bij wie de diagnose ≥1 week werd uitgesteld of bij wie er coëxistente ziekten zijn, zijn de behandelingsbenaderingen minder uniform en kunnen behandelingskuren met amfotericine B of orale antischimmelmiddelen uit de azool vóór de operatie of drainage van de thoraxdrainage zonder chirurgie (CIII) omvatten.

chronische Fibrocavitaire pneumonie

de initiële behandeling van chronische fibrocavitaire pneumonie is met orale antischimmelmiddelen uit de azool (AII). Indien de toestand van de patiënt voldoende verbetert, dient de therapie ten minste 1 jaar te worden voortgezet. Als de therapie niet bevredigend is, schakelen alternatieven over op een alternatief antischimmelmiddel uit de azol, verhogen ze de dosis fluconazol als het eerst de orale azol was die werd geselecteerd, en geven ze behandeling met amfotericine B (BIII) toe. Chirurgische resectie kan een nuttige optie voor vuurvaste laesies die goed gelokaliseerd zijn of waar significante hemoptysis is opgetreden.

Gedissemineerde Infectie, Extrapulmonaal

Niet-Meningeaal. De behandeling wordt gewoonlijk gestart met orale antischimmelmiddelen uit de azool (AII). In klinische studies is 400 mg/dag ketoconazol, itraconazol of fluconazol gebruikt. Sommige deskundigen raden hogere doseringen fluconazol (BIII) aan. Amfotericine B is een alternatieve therapie, vooral als de letsels snel lijken te verergeren en zich op bijzonder kritieke plaatsen bevinden, zoals de wervelkolom (BIII). De dosering van amfotericine B is vergelijkbaar met die voor de behandeling van diffuse coccidioïdale pneumonie, hoewel de duur langer kan zijn. Chirurgische debridement of stabilisatie is een soms belangrijke, zo niet kritische adjuvante maatregel.

Meningitis. Behandeling met orale fluconazol heeft momenteel de voorkeur. De dosering die werd gebruikt in gerapporteerde klinische studies was 400 mg / dag (AII) . Sommige artsen beginnen de behandeling met 800 of 1000 mg / dag fluconazol (BIII). Doseringen van itraconazol van 400-600 mg / dag zijn ook vergelijkbaar effectief (BII). Sommige artsen starten de behandeling met intrathecale amfotericine B naast een azol op basis van hun overtuiging dat de respons bij deze aanpak sneller is. De dosis en duur van intrathecaal amfotericine B zijn onder deze omstandigheden niet gedefinieerd (CIII). Patiënten die reageren op de behandeling met azole moeten deze behandeling voor onbepaalde tijd voortzetten (AIII).Hydrocephalus heeft bijna altijd een shunt voor decompressie (AIII) nodig. Hydrocephalus kan zich ontwikkelen ongeacht de therapie die wordt gebruikt, en overschakelen naar alternatieve therapie is niet nodig (BIII). Patiënten die niet reageren op de behandeling met fluconazol of itraconazol zijn kandidaat voor intrathecale behandeling met amfotericine B met of zonder voortzetting van de behandeling met azol. De intrathecale dosis amfotericine B varieert gewoonlijk van 0,01 tot 1,5 mg; het wordt toegediend met intervallen variërend van dagelijks tot wekelijks, beginnend bij een lage dosis en oplopend tot patiëntenintolerantie optreedt.