Treatment of Congestion in decompensated Heart Failure: Ultrafiltration Is the Only Rational Initial Treatment of Volume Overload in Decompensated Heart Failure

” Als u het altijd zo hebt gedaan, is het waarschijnlijk verkeerd.”

—Charles F. Kettering, 1876-1958

The morbidity of decompensated heart failure is due to volume overload, a consequence of increased total body sodium.1,2 het niet voldoende verminderen van het totale lichaamsodium draagt bij aan progressieve ventriculaire disfunctie, verergering van hartfalen en overmatige morbiditeit. Ultrafiltratie is de gouden standaard voor natrium-volume verwijdering en is de enige interventie getoond om resultaten te verbeteren in een gerandomiseerde gecontroleerde studie van patiënten in het ziekenhuis met gedecompenseerd hartfalen.3 diuretica zijn inherent inferieur omdat ze hypotone urine4,5 en ongewenste hemodynamische en neurohormonale veranderingen veroorzaken.6,7 daarom is ultrafiltratie de voorkeursbehandeling voor patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen met gedecompenseerd hartfalen en natriumvolumeoverbelasting.

natrium is de belangrijkste Determinant van extracellulair vloeistofvolume

de vroegste beschrijvingen van hartfalen dateren meer dan 3500 jaar terug tot de Egyptische beschaving. Zelfs toen werden de symptomen correct toegeschreven aan volumeovermaat.8 pas in het begin van de 20e eeuw erkenden onderzoekers de rol van zout in de vorming van oedeem. In 1901 ontdekten onderzoekers dat zout dat aan patiënten met congestief hartfalen werd toegediend, niet als chloride in de urine kon worden teruggevonden.8 Dit is een van de vroegste beschrijvingen van hartfalen als een natrium-fanatieke toestand. Later werd aangetoond dat liberale zoutinname congestieve symptomen en longoedeem verhoogde bij patiënten met hartfalen, terwijl patiënten op zoutbeperkte diëten grote hoeveelheden water konden verdragen zonder verdere toename van congestie of oedeem.8 andere studies bevestigden de primaire rol van zout, niet water, bij de vorming van oedeem bij hartfalen. Tegen 1948 werd natrium algemeen erkend als de belangrijkste determinant in extracellulair vloeistofvolume.1

tegenwoordig is het duidelijk dat natriumretentie bij hartfalen onder invloed staat van het sympathische en renine-angiotensine-aldosteron (RAAS) systeem.De verhoogde niveaus van angiotensine II activeren receptoren op het epitheel van de proximale tubulus en versterken de natriumreabsorptie in het nefron. Angiotensine II veroorzaakt ook vernauwing van de efferente arteriolen die het gebruikelijke evenwicht van hydrostatische en osmotische krachten in de peritubulaire capillairen verstoren, zodat de natriumreabsorptie wordt verhoogd. Naast de directe tubulaire en vasculaire effecten in de nieren bevordert angiotensine II de secretie van aldosteron. Aldosteron verhoogt de natriumreabsorptie in het distale nefron. Verminderde natrium-en watertoevoer naar het distale nefron stimuleert de macula densa om de reninesynthese te verhogen. Zo, natriumretentie is onderdeel van een terugkoppelingslus die de sympathische en RAAS systemen versterkt.

gevolgen van Natriumvolumeoverbelasting

natriumretentie heeft een diepgaand effect op de vasculaire functie en de pathogenese van hypertensie.Een teveel aan natrium remt de na + pomp / Na+-K + – ATPase van arteriële en arteriolaire vasculaire gladde spiercellen die de natrium-calciumwisselaar stimuleren. Dit leidt tot verhoogde intracellulaire calciumspiegels en vasoconstrictie.Bovendien vermindert natriumretentie de synthese van stikstofmonoxide en verhoogt het de niveaus van asymmetrisch dimethl-arginine, een endogene remmer van de productie van stikstofmonoxide.11

natriumretentie veroorzaakt ook verplichte (passieve) wateraccumulatie die uiteindelijk leidt tot een verhoogd extracellulair vloeistofvolume en een verhoogde druk links en rechts.1,7 verhoogde linkszijdige druk resulteert in pulmonale congestie, die klinisch wordt herkend door dyspneu bij inspanning, orthopneu, hoesten, hemoptysis, rales en karakteristieke radiografische bevindingen. Hoge linkszijdige druk ook leiden tot linker ventriculaire kamer dilatatie en vervorming van de mitralis annulus vaak leidt tot malcoaptatie van de mitralisklep folders en significante mitralis regurgitatie.Dilatatie van de linker ventriculaire kamer verhoogt de wandspanning en de zuurstofbehoefte van het myocard in die mate dat myocardischemie en/of necrose kan optreden. Functionele mitralisregurgitatie en myocardiale ischemie of necrose hebben een negatief effect op de cardiale output, wat uiteindelijk leidt tot verergering van de symptomen, verdere activering van de sympathische en RAAS-systemen, verhoogde natriumretentie en versnelling van cardiale remodellering (figuur 1).7

verhoogde rechtszijdige druk kan leiden tot cardiale interstitiële oedeem, myocardiale contractiele disfunctie en interventriculaire afhankelijkheid, factoren die het volume van de beroerte en het cardiale output negatief beïnvloeden.Verhoogde veneuze druk veroorzaakt ook klinisch belangrijke verlagingen van de renale bloeddoorstroming, glomerulaire filtratiesnelheid en natriumuitscheiding.15-17 dus, congestie van de nier bestendigt de cyclus van natriumretentie, veneuze congestie, verminderde nierfunctie, en sympathische en raas-activering.

behandeling van congestie: het is het zout

de meeste patiënten met hartfalen lijden aan symptomen van congestie.18 Als deze symptomen ernstig zijn, worden patiënten opgenomen in het ziekenhuis en behandeld met diuretica — een aanpak die is nagenoeg onveranderd gebleven sinds de jaren 1960. Helaas, de uitkomsten van patiënten die zijn opgenomen met een gedecompenseerde hartfalen arm blijven, ondanks (of dankzij) de bijna universele gebruik van diuretica: 2% tot 22% van de patiënten overlijdt tijdens de acute ziekenhuisopname,19,20 44% opnieuw opgenomen binnen 6 maanden,21 en 33% dood binnen 1 jaar.22 gezien deze ontnuchterende statistieken, moeten we het gebruik van diuretica bij de behandeling van gedecompenseerd hartfalen zorgvuldig opnieuw onderzoeken als we deze sombere resultaten willen verbeteren.

lisdiuretica zijn inefficiënt en moeilijk te gebruiken

lisdiuretica zoals furosemide werken op het luminale oppervlak van de opgaande lus van Henle om de natrium-kalium-chloride transporter te blokkeren.Dit resulteert in een toename van de urinaire excretie van natrium, chloride, calcium, magnesium en kalium. Hoewel de urinaire excretie van natrium is verhoogd, blijft de urine hypotoon ten opzichte van de extracellulaire vloeistof omdat slechts 25% van de gefilterde natriumbelasting normaal wordt gereabsorbeerd door de dikke opgaande ledemaat; de proximale en distale ingewikkelde tubuli zijn verantwoordelijk voor de rest van de natriumreabsorptie in het nefron, waardoor de hoeveelheid natriumexcretie die kan worden bereikt met lisdiuretica wordt beperkt.

de productie van hypotone urine beperkt de werkzaamheid van lisdiuretica bij het verminderen van het totale natriumgehalte in het lichaam. Bijvoorbeeld, overtollig vochtvolume bij patiënten met hartfalen bevat isotone vloeistof ≈140 mEq/L natrium. Een recente studie van patiënten die voor gedecompenseerd hartfalen in het ziekenhuis werden opgenomen, toonde aan dat de gemiddelde natriumconcentratie in de urine na toediening van furosemide 60 mEq/L. 5 was.daarom blijft voor elke liter urine geproduceerd in reactie op lisdiuretica 80 mEq aan overtollig natrium onopgelost. Als een patiënt overbelast is met 10 L overtollig vochtvolume, leidt behandeling met lisdiuretica tot 800 mEq onopgeloste natriumovermaat (18,4 g). Persisterende teveel aan natrium resulteert in recumulatie van water wat leidt tot congestieve symptomen, progressieve ventriculaire disfunctie, verergering van hartfalen en overmatige morbiditeit.16,17,24

er zijn een aantal andere bekende beperkingen voor lisdiuretica (tabel). Diuretische resistentie komt vaak voor en draagt bij aan hoge inter – en intra-individuele dosisresponsen.4,23 diuretica worden geassocieerd met potentieel levensbedreigende elektrolytenafwijkingen, fotosensitiviteit, huiduitslag, interstitiële nefritis, jicht, gehoorverlies en botverlies.23,25 acuut beïnvloeden lisdiuretica de hemodynamica negatief en stimuleren de sympathische en RAAS-systemen.6,7 deze hemodynamische en neurohormonale veranderingen beperken de werkzaamheid van volgende doses lisdiuretica door de glomerulaire filtratiesnelheid te verlagen.

De wetenschappelijke Basis voor het Gebruik van lisdiuretica Is Zwak

De veiligheid en werkzaamheid van lisdiuretica bij patiënten in het ziekenhuis opgenomen voor hartfalen is niet vastgesteld door gerandomiseerde gecontroleerde studies. Dergelijke studies zijn moeilijk uit te voeren omdat diuretica noodzakelijk worden geacht bij patiënten met gedecompenseerd hartfalen. In één studie, werden de patiënten met acuut longoedeem en hypoxemia gerandomiseerd aan escalerende dosissen van intraveneuze (IV) nitraten of furosemide na het ontvangen van zuurstof, morfine, en een enkele dosis van 40 mg furosemide. De Acute behandeling in beide groepen werd voortgezet tot de zuurstofverzadiging steeg tot ten minste 96% of de gemiddelde arteriële druk daalde met ten minste 30% of <90 mm Hg. Tijdens het eerste uur van de behandeling kregen patiënten in de nitraatgroep een gemiddelde dosis isosorbidedinitraat van 11,4 mg en een gemiddelde dosis furosemide van 56 mg. Patiënten in de furosemidegroep kregen een gemiddelde dosis isosorbidedinitraat van 1,4 mg en een gemiddelde dosis furosemide van 200 mg. Vergeleken met patiënten in de nitraatgroep hadden patiënten die werden behandeld met toenemende doses furosemide meer myocardinfarcten (36% versus 17%, P=0,047) en hadden ze meer mechanische beademingsondersteuning nodig (40% versus 13% P=0.0041) en ervaarden minder verbetering in zuurstofverzadiging (+13% versus +18%, P=0,0063).Retrospectieve analyses van patiëntenregisters en klinische studies tonen een consistent dosisafhankelijk verband aan tussen lisdiuretica en verhoogde mortaliteit en rehospitalisatie.27-30 deze bewijsbasis moet zorgen baren over het voortdurende gebruik van lisdiuretica bij gedecompenseerd hartfalen.

het behandelen van gedecompenseerd hartfalen zonder het totale lichaam substantieel te verminderen, werkt natrium niet

EVEREST testte de hypothese dat verwijdering van hypotone vloeistof de resultaten verbetert bij patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen voor congestie en gedecompenseerd hartfalen. Meer dan 4000 patiënten werden gerandomiseerd naar standaardzorg plus placebo of standaardzorg plus de arginine vasopressine-antagonist tolvaptan. Tolvaptan verbeterde dyspneu, oedeem en lichaamsgewicht op korte termijn, maar verminderde niet de mortaliteit door alle oorzaken, cardiovasculair overlijden of rehospitalisatie voor hartfalen (de dubbele primaire eindpunten van het onderzoek).Deze resultaten zijn niet verrassend in het licht van de rol van natrium als de belangrijkste determinant van extracellulair vloeistofvolume—falen om de totale hoeveelheid natrium in het lichaam adequaat aan te pakken, verbetert de resultaten in deze patiëntenpopulatie niet.

ultrafiltratie Is de eerste voorkeursbehandeling van volumeoverbelasting bij gedecompenseerd hartfalen

ultrafiltratie is de standaard waarmee alle andere behandelingen voor natriumvolumeoverbelasting moeten worden gemeten. Ultrafiltratie is de mechanische verwijdering van vloeistof uit de vasculatuur. Hydrostatische druk wordt toegepast op bloed over een semipermeable membraan om isotoon plasma water te scheiden van bloed.Omdat opgeloste stoffen in het bloed vrij door het semipermeabele membraan lopen, kunnen grote hoeveelheden vloeistof naar goeddunken van de behandelend arts worden verwijderd zonder enige verandering in de serumconcentratie van elektrolyten en andere opgeloste stoffen te beïnvloeden.

ultrafiltratie wordt sinds de jaren zeventig gebruikt om congestie te verlichten bij patiënten met hartfalen.32 in tegenstelling tot de ongunstige fysiologische gevolgen van lisdiuretica, hebben talrijke studies gunstige reacties op ultrafiltratie aangetoond. Dergelijke studies hebben aangetoond dat de verwijdering van grote hoeveelheden isotone vloeistof de symptomen van congestie verlicht, de inspanningscapaciteit verbetert, de hartvullende druk verbetert, de diuretische respons herstelt bij patiënten met diuretische resistentie en een gunstig effect heeft op de longfunctie, de ventilatie-efficiëntie en de neurohormoonniveaus.33-46

de gegevens die het gebruik van ultrafiltratie ondersteunen, zijn beter dan die van lisdiuretica. Er zijn 5 gerandomiseerde gecontroleerde studies met ultrafiltratie bij patiënten met hartfalen. In 2 kleine studies werden patiënten met licht hartfalen gerandomiseerd naar ultrafiltratie of voortgezette medische zorg. Vergeleken met lopende medische therapie ondervonden patiënten die met ultrafiltratie werden behandeld verbeterde hemodynamica, diastolische vulparameters, neurohormonale respons en inspanningscapaciteit.Een soortgelijke studie werd vervolgens uitgevoerd met een actieve controlearm door hetzelfde onderzoeksteam. Zestien patiënten met licht hartfalen werden gerandomiseerd naar ultrafiltratie (500 mL/uur) versus IV furosemide (IV bolus gevolgd door continue infusie-gemiddelde dosis 248 mg). Alle patiënten werden behandeld tot er een 50% afname was in de rechter atriumdruk. De inspanningscapaciteit gemeten aan de hand van het piekzuurstofverbruik verbeterde significant bij patiënten behandeld met ultrafiltratie en veranderde niet bij patiënten behandeld met furosemide. Lichaamsgewicht, rechter atrium, en pulmonale capillaire wigdruk daalde aanzienlijk in beide groepen. Deze variabelen keerden echter snel terug naar baseline in de met furosemide behandelde groep en hielden aan bij patiënten die met ultrafiltratie werden behandeld (Figuur 2).33

er zijn 2 gerandomiseerde gecontroleerde studies van ultrafiltratie bij gehospitaliseerde patiënten met congestie en gedecompenseerd hartfalen. RAPID was een haalbaarheidsstudie waarbij een enkele 8-uurs kuur van perifere venoveneuze ultrafiltratie binnen de eerste 24 uur na opname in de gebruikelijke behandeling werd vergeleken met I.V. diuretica bij 40 patiënten. Deze studie was klein, maar toonde aan dat ultrafiltratie in deze setting veilig en effectief was in vergelijking met I.V. diuretica.In UNLOAD, een grotere follow-up studie, werden 200 patiënten die in het ziekenhuis werden opgenomen met gedecompenseerd hartfalen en congestie gerandomiseerd om vroege ultrafiltratie te ondergaan versus standaardzorg met IV diuretica. Patiënten in de ultrafiltratiegroep kregen gedurende de eerste 48 uur van hospitalisatie geen diuretica en hun volumestatus werd uitsluitend behandeld door ultrafiltratie. Patiënten in de groep met standaardbehandeling werden behandeld met I. V.diuretica in doses niet <2 maal de gebruikelijke poliklinische diuretische dosis die I. V. werd toegediend. patiënten die ultrafiltratie ondergingen, hadden een significant groter gewichtsverlies na 48 uur in vergelijking met de standaardbehandeling. Bovendien waren rehospitalisaties voor hartfalen na 90 dagen (een vooraf gespecificeerd secundair eindpunt van de studie) significant verminderd in de ultrafiltratiegroep in vergelijking met standaardzorg (Figuur 3).3 zelfs na aanpassing voor verschillen in gewichtsverlies tussen de ultrafiltratie-en standaardzorggroepen, werd ultrafiltratie onafhankelijk geassocieerd met verbeterde resultaten.48

deze gerandomiseerde gecontroleerde studies tonen aan dat het klinische voordeel van ultrafiltratie niet alleen gerelateerd is aan het volume verwijderde vloeistof. Grotere natriumverwijdering tijdens ultrafiltratie (isotonisch plasmawater) in vergelijking met furosemide (hypotonische urine) verklaart aanhoudende verbeteringen in gewicht, inspanningscapaciteit, vuldruk en rehospitalisatiesnelheden.

samenvatting

de morbiditeit van gedecompenseerd hartfalen is het gevolg van volumeoverbelasting, een gevolg van verhoogd natriumgehalte in het totale lichaam. Behandelingen die de totale hoeveelheid natrium in het lichaam niet voldoende verminderen, zijn niet effectief. Als gevolg hiervan zal het gebruik van diuretica om hypotone urine of andere middelen te produceren om hemodynamische doelen te bereiken niet leiden tot betere klinische resultaten. Ultrafiltratie is de gouden standaard voor natrium-volume verwijdering en is de enige interventie getoond om resultaten te verbeteren in een gerandomiseerde gecontroleerde studie van patiënten in het ziekenhuis met gedecompenseerd hartfalen. Het succes van elke nieuwe interventie die is ontworpen om de resultaten in deze patiëntenpopulatie te verbeteren, moet worden gemeten aan de hand van ultrafiltratie.

voetnoten