Unraveling the pathophysiology of chronic stroke laesies could yield treatments for stroke-related dementia

wereldwijd overleven ongeveer 10 miljoen individuen elk jaar ischemische beroerte en hoewel de pathofysiologie van beroerte letsel in de hersenen tijdens het acute stadium goed is gedefinieerd, is veel minder bekend over de pathofysiologie van het chronische stadium. Naast dit, wordt vrij weinig begrepen over de mechanismen waardoor terugwinning voorkomt, en er zijn geen V. S. FDA-goedgekeurde therapieën momenteel beschikbaar om de terugwinning van patiënten na slag te verbeteren. Bovendien ontwikkelt meer dan een derde van de overlevenden van een beroerte nieuwe dementie na een beroerte, waarvan de oorzaken nog onduidelijk zijn. Daarom is er een dringende behoefte aan de ontwikkeling van behandelingen voor deze beroerte-gerelateerde dementiepatiënten evenals verhoogde investering in het karakteriseren van de pathofysiologie van chronische beroerte laesies, in zowel diermodellen als mensen.

tijdens de acute fase van een ischemische beroerte, die ongeveer de eerste 24 uur omvat, leidt de beperking van de bloedtoevoer naar een gebied van de hersenen tot een vermindering van zuurstof en glucose tot niveaus onder de drempel die nodig is om de cellulaire homeostase te ondersteunen. Dit leidt tot celdood door excitotoxiciteit, de inductie van oxidatieve en nitratieve stress en ontsteking. Gedurende de volgende dagen, in het subacute stadium, verdwijnen excitotoxiciteit en de inductie van oxidatieve en nitratieve stress, maar celdood gaat door als gevolg van ontsteking. Gedurende de volgende 2 weken nemen de ontsteking en apoptose af en begint het infarct te verdwijnen, en na ongeveer 2 weken wordt het gebied van de schade afgesloten door een onrijp glial litteken en gescheiden van het aangrenzende parenchym. Gliose gaat de volgende weken door, en na 7 weken is er een volwassen glial litteken zichtbaar en de laesie manifesteert zich als een chronisch infarct. Dit is echter niet het einde van het genezingsproces; na 7 weken moeten necrotisch weefsel en oedeem nog volledig worden geresorbeerd, de bloed–hersenbarrière moet nog volledig worden hersteld en immuuncellen en pro-inflammatoire cytokines zijn nog steeds overwegend binnen de laesie .

een belangrijk aandachtsgebied voor toekomstig onderzoek naar beroertes is daarom het vollediger karakteriseren van de pathofysiologie van chronische beroerte. We moeten precies bepalen hoe lang ontsteking en bloed-hersenbarrière disfunctie duren na een beroerte, omdat elk van deze processen nog steeds milde, maar aanhoudende celdood kan veroorzaken aan het parenchym rondom beroerte laesies voor weken, maanden en mogelijk zelfs jaren na een beroerte. Deze processen kunnen de oorzaak zijn van beroerte-gerelateerde dementie bij sommige patiënten. Ter ondersteuning van dit, atrofie van het weefsel rond beroerte laesies, bloed-hersenen barriã re disfunctie, en verhoogde ontsteking in het bloed worden waargenomen bij beroerte-gerelateerde dementie patiënten .

verder ontwikkelden mijn collega ‘ s en ik onlangs een muismodel voor vertraagde cognitieve dysfunctie na een beroerte en ontdekten dat cognitieve dysfunctie correleert met het optreden van een vertraagde adaptieve immuunrespons in de beroerte laesie. De respons is duidelijk na 7 weken, maar niet 1 week na een beroerte, en valt samen met infiltratie van antilichamen, cytokines en T-cellen in aangrenzende hersengebieden. Belangrijk, toonden wij aan dat de genetische en farmacologische ablatie van B-lymfocyten één manier is om de ontwikkeling van vertraagde cognitieve tekorten na slag in c57bl/6 muizen te verhinderen .

dit geeft een impuls om te onderzoeken of B-cellen een oorzaak kunnen zijn van vertraagde cognitieve stoornissen bij sommige patiënten met beroerte-gerelateerde dementie. Echter, hoewel 100% van de c57bl / 6 muizen in onze studie ontwikkelde een vertraagde en chronische B-cel respons binnen de beroerte laesie in de weken na de beroerte, bij mensen, konden we alleen bewijs van B-cel infiltraten binnen chronische beroerte laesies in 45% van de beroerte-gerelateerde dementie patiënten die we geanalyseerd . Patiënten gediagnosticeerd met beroerte-gerelateerde dementie, een subcategorie van vasculaire dementie, hebben vaak meerdere comorbiditeiten, zoals leeftijd, periventriculaire witte stof ziekte, andere soorten vasculaire dementie en de ziekte van Alzheimer . Daarom is het richten van de B-celreactie op slag geen wondermiddel voor beroerte-gerelateerde zwakzinnigheid, maar het lopende onderzoek wijst op een afwijkende B-celreactie zou spoedig aan zijn differentiële diagnose kunnen worden toegevoegd.

verdere karakterisering van chronische laesies voor beroerte kan andere aspecten van de pathofysiologie van beroerte aan het licht brengen die het herstel kunnen verstoren. Bijvoorbeeld, in de loop van ons onderzoek naar de relatie tussen B-lymfocyten en het verschijnen van vertraagde cognitieve tekorten na een beroerte, hebben we opvallend nagelaten om B-lymfocyten of plasmacellen in hersenweefsel buiten de kern van de beroerte te detecteren in een van de muizen die we evalueerden. Dit gold voor meerdere tijdpunten, tot 3 maanden na een beroerte. Eerder, het bleek in plaats daarvan, dat de antilichamen die door plasmacellen binnen de kern van de slag worden geproduceerd het glial litteken in de weken na slag kruisen om het omringende hersenweefsel door te dringen en vertraagde cognitieve dysfunctie te bemiddelen. Belangrijk, wijst dit erop dat glial littekens er niet in slagen om molecules met potentieel neurodegenerative eigenschappen te bevatten die, of anders aanwezig, binnen chronische slagletsels worden geproduceerd.

de betreffende implicatie hiervan is dat in onbekende mate beroertes chronische en ongereguleerde ingangsplaatsen in de neuropil kunnen zijn voor neurodegeneratieve moleculen die aanwezig zijn in beroertes, zoals antilichamen en cytokines die in de laesie worden aangemaakt, en factoren die lekken uit onvolgroeide bloedvaten die maanden aanhouden in herseninfarcten . Chronische lekkage van deze factoren via het gliallitteken in de neuropil kan een algemene belemmering voor herstel zijn. Wanneer de laesies van de slag aan hersengebieden grenzen die voor geheugen, oordeel, taal, complexe motorische vaardigheden of andere belangrijke intellectuele functies belangrijk zijn, kan dit ook een oorzaak van slag-gerelateerde zwakzinnigheid zijn.

ter ondersteuning van deze mogelijkheid is het onwaarschijnlijk dat astrocyten die de frontlinie van gliale littekens vormen met elkaar verbonden zijn door tight junctions. Dit is omdat, ondanks decennia van onderzoek naar de fysiologie van de bloed–hersenbarrière en de locatie van tight junctions binnen de hersenen, glial litteken astrocyten nooit zijn gemeld om zich aan elkaar te hechten op een dergelijke manier. Daarom hoe, en hoe effectief, glial littekens verzegelen gebieden van schade in de hersenen verdient verder onderzoek. Op zijn best glial littekens hebben geëvolueerd mechanismen voor het afdichten van gebieden van schade die niet de aanwezigheid van tight junctions vereisen, en in het slechtste geval, plaatsen van ischemische letsel zijn onvolledig verzegeld en laat toegang tot de hersenen van neurotoxische factoren huidig in beroerte laesies voor onbepaalde tijd. Het ware antwoord ligt waarschijnlijk ergens tussen deze twee mogelijkheden en varieert van patiënt tot patiënt.

hoewel we ons eerder in onze studies met muizen richtten op B-cellen als een potentiële oorzaak van beroerte-gerelateerde dementie, moet nog worden bepaald of er andere aspecten van de chronische ontstekingsreactie op beroerte zijn die bijdragen aan de ontwikkeling van vertraagde cognitieve tekorten. Bijvoorbeeld, na slag, zijn de hersenen onderworpen aan een uniek en enigszins langzaam proces genoemd liquefactive necrose. Dit proces komt voor in abcessen door het hele lichaam en wordt meestal veroorzaakt door bacteriële infectie. Nochtans, is liquefactive necrose een bepalende eigenschap van wondgenezing in hersenenletsels zoals slag en traumatisch hersenenletsels, zelfs in de afwezigheid van bacteriële besmetting.

Liquefactive necrose zou daarom een kenmerk kunnen zijn van de pathofysiologie van chronische beroerte die post-beroerte letsel intensiveert. Onze ongepubliceerde gegevens suggereren dat op macroscopische, microscopische en moleculaire niveaus, liquefactive necrose dezelfde eigenschappen heeft als atherosclerose. In dat opzicht is het bekend dat hoge niveaus van geoxideerd lipoproteïne met lage dichtheid, de slechte vorm van cholesterol, atherosclerose veroorzaken. Belangrijk, cholesterol is een belangrijke structurele component van neuronale membranen en myeline, en is daarom een belangrijk bestanddeel van de menselijke hersenen . Het is mogelijk dat liquefactive necrose in reactie op hersenletsel wordt veroorzaakt door het verhoogde cholesterolgehalte van de hersenen. Dientengevolge, kan de neuronale weefselschade een meer chronische en agressieve proinflammatory (M1) Gepolariseerde macrophage reactie eerder dan een voordeliger reparative (M2) macrophage reactie, zoals die in minder lipide rijke weefsels na verwonding wordt gezien oproepen . Dit is nog een onontgonnen gebied van chronische beroerte dat onderzoek verdient.

ter ondersteuning van deze mogelijkheid, Wang et al. onlangs aangetoond dat lipide accumulatie in macrofagen na ruggenmerg letsel leidt hen om kenmerken van schuimcellen te ontwikkelen, en vast te stellen een chronische pro-inflammatoire fenotype. Het zal interessant zijn om te zien of dit proces een belemmering is voor herstel in zowel het ruggenmerg als de hersenen . Wang et al. stel voor dat behandelingen die de regressie van atherosclerose bevorderen, zoals statines, en / of agenten die proinflammatory macrofaag reacties onderdrukken, chronische inflammatoire reacties op CNS letsel kunnen verminderen of zelfs voorkomen, gezondere genezing bevorderen en herstel verbeteren. In het geval van een beroerte kunnen ze misschien zelfs de ontwikkeling van post-beroerte-dementie voorkomen.

samenvatting

de afgelopen decennia is er uitgebreid onderzoek verricht in zowel diermodellen als mensen dat de pathofysiologie van beroerte gedurende de eerste weken heeft gekarakteriseerd. Daarentegen is er zeer weinig onderzoek gedaan naar het chronische stadium van infarct. Dit is een belangrijk gebied voor toekomstig onderzoek omdat, zoals eerder vermeld, meer dan 10 miljoen individuen wereldwijd elk jaar een beroerte overleven en meer dan een derde van deze overlevenden later dementie ontwikkelen. De oorzaak, of oorzaken, van deze zwakzinnigheid zijn onduidelijk, en er zijn momenteel geen neuroprotective drugs die herstel kunnen verbeteren en cognitieve bescherming in de chronische periode bieden. Het is mogelijk dat er nog steeds neurodegeneratieve processen zijn die plaatsvinden tijdens het chronische stadium van beroerte herstel en dit is een veelbelovend doel voor het ontwikkelen van behandelingen voor beroerte-gerelateerde dementie.