Vereenvoudigd complementsysteem

het complementsysteem bestaat uit ongeveer 20 verschillende eiwitten die na productie in de lever in het bloed vrijkomen. Zij interageren op gecoördineerde en geregelde manier om biologisch actieve eiwitproducten te produceren.

activering van de COMPLEMENTCASCADE

de complementcascade kan op 3 manieren worden geactiveerd:

1. klassieke route
2. alternatieve route
3. lectine route

C3 en C3 CONVERTASE

alle 3 routes convergeren op een bepaald punt in de cascade en produceren een gemeenschappelijk complex genaamd C3-convertase dat de C3-component van het complementsysteem splijt.

C5 en MEMBRAANAANVALWEG

ongeacht hoe het complementsysteem wordt geactiveerd, is het genereren van C5-convertase belangrijk voor het culmineren van de complementgemedieerde effectormechanismen, wat leidt tot de vorming van Membraanaanvalcomplex (Mac).

de alternatieve route

het is fylogenetisch primitievere route in vergelijking met de klassieke route, maar werd waarschijnlijk “alternatief” genoemd omdat het later bij de twee werd ontdekt. Deze route bestaat uit eiwitten die bekend staan onder de term “factoren” zoals Factor B, Factor D.

stappen:

• spontane hydrolyse van C3.
• C3b-product is zeer reactief en kan zich binden aan het celoppervlak van invader.
• als C3b het celoppervlak niet kan vinden om binnen 60 microseconden te binden, wordt het gehydrolyseerd.
• Factor B bindt C3b aan het celoppervlak.
• Factor D splitst Factor B, waardoor ” Bb “met een”kettingzaagmechanisme”
• c3bbb fungeert als C3 convertase die C3 splitst – dit creëert een continue lus en veel C3b kan worden afgezet op het celoppervlak van de indringer.
• C3bBb samen met een ander C3B-molecuul kan fungeren als C5-convertase die C5
• C5B splijt samen met C6, C7, C8 en C9 vormen MAC
• C5b, C6, C7 en C8 vormen een “stengel” die het complex verankert in het bacteriële celmembraan. Dan worden de proteã nen C9 toegevoegd om een kanaal te maken dat een gat in het oppervlak van de bacterie opent.

het klassieke Pad

het klassieke Pad is fylogenetisch nieuwer en wordt “klassiek” genoemd, alleen omdat het eerder werd ontdekt. Het wordt geactiveerd door antigeen-antilichaamcomplexen. De klassieke weg bestaat uit 4 proteã nen C1, C2, C3 en C4.

stappen:

• C1 is een complex gemaakt van hexameer C1q en serine proteasen C1r en C1S.
• C1q bindt aan Fc-antilichaamgebied. IgM is efficiënter wegens het is hoge avidity aangezien het aan 3 C1Q in vergelijking met IgG kan binden die aan slechts één kan binden.
• geactiveerde C1S splitst C4 en C4b bindt ofwel aan antigeen-antilichaamcomplex ofwel aan het aangrenzende celoppervlak.
• C1S splijt ook C2 en het c4bc2a-complex is de C3-convertase van de klassieke route.
• zodra C3b is gevormd – kan het een alternatieve route volgen of zich binden aan C4bC2a (C3-convertase) om C5-convertase te vormen.
• op dezelfde manier wordt MAC gevormd.

C1 bindt aan Fc-gedeelte van IgM of IgG dichtbij scharnier-gebied. Dit gebied wordt blootgesteld wanneer het antigeen aan het antilichaam bindt.

de lectineroute

de lectineroute bestaat uit C2, C3, C4 en enkele calciumafhankelijke lectinefamilieeiwitten die homoloog zijn aan de C1-component.

stappen:

1. in het bloed bindt MBL (Mannose-bindende lectine) aan een ander eiwit dat MASP (Mannan-geassocieerd serineprotease) wordt genoemd.
2. wanneer MBL zijn doel grijpt (bijvoorbeeld mannose op het oppervlak van een bacterie), functioneert het MASP-eiwit als een convertase om C3-complementeiwitten te clippen om C3b te maken.

Mnemonic for Complement system:

1. Classical pathway: Complex (Immune complex) activated; C1 + C4 – C2 = C3
2. Mannose binding lectin (MBL) pathway: Microbe mannose activated
3. Alternative pathway: Alien particles (like microbe or tumor cells) activated; Factors mediated

OTHER FUNCTIONS OF COMPLEMENT

1. C3a, C4a, C5a:

• Anaphylotoxins; Chemoattractants
• C5a is the most powerful

2. iC3b:

• inactieve vorm van C3b gesplitst door serumeiwitten
• Oposonine

bescherming van normale cellen tegen COMPLEMENT

• Membraanco-factorproteã ne (MCP of CD46) versnelt het knippen van C3B. CD46, Factor H en Factor I verhinderen bovenmatige alternatieve wegactivering.
• Decay Accelerating Factor (DAF) versnelt de vernietiging van C3-convertase (C3bBb).
• cell surface protein CD59 (protectine) voorkomt incorporatie van C9 in opkomende MACs (d.w.z. remt de vorming van MAC).

COMPLEMENTDEFICIËNTIES

hoewel grampositieve bacteriën resistent kunnen zijn tegen het membraanaanvalcomplex (Mac), mediëren de vroege componenten van de cascade gelokaliseerde ontsteking en opsoniseren de bacteriën.

de meest voorkomende complement deficiecy is die van C2, die zich manifesteert als recidiverende pyogene infecties en SLE-achtig syndroom in de kindertijd.

Eculizumab verhindert de omzetting van C5 tot en met C5a. Deze remmer vermindert niet alleen de hemolyse en de daarmee gepaard gaande transfusie eisen bij patiënten van paroxysmale nachtelijke hemoglobinuria (PNH), maar verlaagt ook het risico op trombose.

References:1. A Textbook of Immunology - J.K Sinha and S.Bhattacharya2. How the Immune System Works - Lauren Sompyrac3. Complement System - British Society of Immunology4. Complement Cascade - Studentreader5. Kaplan USMLE Step 1 - Immunology and Microbiology

hij is hoofdredacteur van orthopedie in Epomedicine. Hij zoekt en deelt eenvoudigere manieren om ingewikkelde medische onderwerpen eenvoudig te maken. Hij houdt ook van het schrijven van poëzie, luisteren en muziek spelen.