vooruitgang in gepatenteerde CB1-receptorantagonisten voor obesitas

obesitas wordt een wereldwijd probleem en moet serieus worden aangepakt. Meer dan 1,9 miljard volwassenen zijn naar verluidt overgewicht en meer dan 650 miljoen mensen zijn overgewicht. Verrassend genoeg, obesitas en overgewicht doodt meer mensen dan het probleem van ondergewicht . Beperkte farmacologische opties voor de behandeling van obesitas kunnen een reden zijn voor een groter aantal sterfgevallen.

beheersing van dieet, lichaamsbeweging, geneesmiddelen en invasieve chirurgie zijn enkele van de huidige strategieën die worden gebruikt voor de bestrijding van obesitas. Al deze strategieën zijn effectief, maar ze hebben allemaal last van het ene of het andere probleem. De laatste procedure, ‘bariatrische arteriële embolisatie’ wordt beschouwd als een alternatief voor de rest van andere controlemethoden, waarbij de belangrijkste slagader die bloed aan de fundus levert, wordt geblokkeerd. Dit snijdt kort de bloedlevering aan de fundus die de versie van peptide hormoon, ghrelin verminderen die op de hypothalamus werkt, die uiteindelijk het gevoel van honger verminderen . Een nieuw apparaat wordt ook ontworpen met de mogelijkheid om de stroom van calorieën naar het lichaam te blokkeren door de maag gedeeltelijk te legen. Het gebruik van maagballonnen is ook toegestaan. Nieuwe formuleringen worden bereid met lage dosis phentermine en verlengde afgifte lorcaserin om de werkzaamheid van deze geneesmiddelen te verbeteren. Helaas zijn deze allemaal tijdelijke oplossingen gebleken voor het chronische probleem van obesitas .

Momenteel zijn er slechts vijf goedgekeurde geneesmiddelen / formuleringen beschikbaar voor de bestrijding van obesitas. Orlistat is een perifeer werkende alvleesklierlipase inhibitor, bekend om absorptie van ingenomen vet te verminderen maar het lijdt aan gastro-intestinale bijwerkingen. Qsymia® is een combinatie van eetlustremmer sympathicomimetica Amine phentermine en anticonvulsant topiramaat. Contrave® is een andere combinatie van twee geneesmiddelen, bupropion, een dopamine en noradrenaline heropnameremmer en naltrexon, een opioïdreceptorantagonist die wordt gebruikt voor de behandeling van verslaving. Lorcaserin is een selectieve serotonine 2C (5HT-2c) receptor agonist, die verantwoordelijk is voor stimulatie van 5HT-2C receptoren in het eetlustcontrolecentrum van de hersenen. En de laatste is liraglutide, een glucagon-achtige peptide 1 receptor agonist . Hoewel deze vijf geneesmiddelen / formuleringen zijn goedgekeurd voor het doel, ze zijn niet zo effectief. Zo worden inspanningen geleverd voor de ontdekking van nieuwe anti-zwaarlijvigheid agenten met verbeterde doeltreffendheid en veiligheidsprofiel.

Rimonabant, een selectieve CB1 endocannabinoïde receptor antagonist, ontwikkeld door Sanofi–Aventis (Parijs, Frankrijk) als Acomplia® werd voor het eerst goedgekeurd voor de Europese markt in het jaar 2006 voor de behandeling van obesitas, maar het moest binnen een periode van 2 jaar worden ingetrokken vanwege de psychiatrische bijwerkingen. Op 8 oktober 2010 kondigde Abbott Laboratories (IL, VS) aan dat sibutramine, een duale serotonine-noradrenaline heropnameremmer uit de VS-markt werd genomen vanwege het verhoogde risico op cardiovasculaire bijwerkingen en de lage werkzaamheid .

cannabinoïde 1 receptor: een doel voor de behandeling van obesitas

het endocannabinoôdensysteem is betrokken bij de regulering van het metabolisme en de energiehomeostase . Cannabinoïde 1 (CB1) en cannabinoïde 2 (CB2) receptoren zijn leden van de superfamilie van G-eiwit gekoppelde receptoren . Centrale CB1 receptoren zijn goed verdeeld in de hypothalamus. Orexigene / anorexigene signalen worden gereguleerd door centrale CB1 receptoren waardoor de energiebalans en het voedingsgedrag worden gemoduleerd die uiteindelijk de voedselinname controleren. CB1 receptoren worden ook gedistribueerd in perifere weefsels zoals darmen, lever, hepatocyten en witte vetweefsels. CB1 receptor regelt ook verschillende cognitieve, motorische, emotionele en sensorische functies en bemiddelt de afgifte van neurotransmitters . Dieet geïnduceerde obesitas wordt waargenomen als gevolg van vetzuursynthese, geïnitieerd door activering van hepatische CB1 receptoren, wat bewijst dat perifere CB1 receptoren ook betrokken zijn bij obesitas .

ontwerpen van veilige CB1-receptorantagonisten

stoppen met rimonabant vanwege de psychiatrische bijwerkingen had een negatieve impact op het onderzoeksprogramma waarbij nieuwe CB1-receptorantagonisten van het rimonabant-type werden ontdekt. Onlangs is deze trend veranderd en zijn onderzoekers begonnen zich te concentreren op de ontwikkeling van CB1–receptorantagonisten met een beperkt of nihil vermogen om de bloed-hersenbarrière te passeren . Om nadelige psychiatrische gevolgen te vermijden moet een samenstelling op een manier worden ontworpen dat het minder hydrophobic en meer polair van aard is om het ondoordringbaar in CNS te maken en gelokaliseerd in de perifere weefsels slechts te blijven . JD5037, een CB1R inverse agonisten en AM6545, een neutrale antagonist zijn interessante samenstellingen aangezien deze perifeer beperkt zijn en de capaciteit behouden om zwaarlijvigheid te verminderen zonder centrale bijwerkingen te hebben. Het chronische beleid van JD5037 wordt gevonden efficiënter te zijn dan AM6545 in het verminderen van voedselopname, lichaamsgewicht en adiposity zonder de hersenen binnen te gaan. Dit maakt JD5037 een ideale anti-zwaarlijvigheid agent die cardiometabool risico vermindert. De polaire oppervlakte en hydrophobicity regelen hoofdzakelijk passieve verspreiding van een molecuul door de bloed–hersenbarrière. Verbindingen met een polair oppervlak <60A kunnen gemakkelijk de bloed–hersenbarrière binnendringen. Zo, worden de inspanningen gedaan om samenstellingen te ontwerpen die meer polaire oppervlakte hebben zodat een verbinding tot het perifere gebied beperkt wordt slechts afschaffing van de CNS bijwerkingen .

gepatenteerde CB1-receptorantagonisten

CB1–receptorantagonisten die in het laatste decennium zijn ontdekt, zijn gepatenteerd door verschillende groepen, namelijk Jenrin Discovery (pa, VS), Sanofi-Aventis, Solvay Pharmaceuticals, Green Cross Corporation (Zuid-Korea), Mitsubishi Tanabe Pharma (Japan), Merck en Co. (NJ, USA), Merck Sharp & Dohme Corp., 7TM Pharma (Denemarken), Eli Lilly and Company (in, USA), Schering Corp. (NJ, USA), University of Connecticut (CT, USA), Amorepacific Corporation (Seoul, Zuid-Korea) en AstraZeneca AB (UK). Deze groepen hebben gepatenteerde verbindingen met azetidine, azuleen, imidazol, immidazoline, morfoline, piperazine, pyrrool, pyrazool, pyrazoline, pyrrolidine, pyridine, pyrimidine, purine, thiofeen en triazoolsteigers . Enkele belangrijke verbindingen uit elke categorie worden in de volgende secties gemarkeerd.In de VS gevestigde Jenrin Discovery heeft een langlopend onderzoeksprogramma voor het identificeren van perifeer beperkte CB1-receptorantagonisten. Dit bedrijf heeft het hoogste aantal octrooien met betrekking tot de CB1-receptorantagonisten ingediend die samenstellingen van pyrazoolreeks in octrooi WO2009/033125A1, nieuwe sulfonamide en carboxamide bevatten pyrazolinederivaten in octrooi US2007/0259934A1, gesubstitueerde N-phenyl-5-phenyl-pyrazoline-3-ylamides in octrooi US2009/0286758A1 en diastereomere pyrazolinederivaten in drie verschillende octrooien WO2014018695A1, US8680131B2, us20140031404a1. Nieuwe purinederivaten in octrooien US20100041650A1 en US8252791B2 zijn ook geclaimd. Gesubstitueerde aminoazetidines worden geclaimd in patent US20110160179A1 als perifeer werkende CB1 receptorantagonisten die minder of nihil CNS bijwerkingen hebben. Hoewel Jenrin Discovery sommige purine-bevattende verbindingen heeft gepatenteerd, heeft een onderzoeksgroep van Research Triangle Institute ook perifeer beperkte diphenyl purinederivaten in WO2013/123335A1 gepatenteerd, die verbinding N hebben-(1-(8-(2-chloorfenyl)-9-(4-chloorfenyl)-9H-purine-6-yl) piperidine-4-yl)-2-cyclohexylaceetamide met een ki-waarde van 0.00193 µM en selectiviteit (CB1/CB2) Verhouding van 1223, als de meest krachtige verbinding onder de gepatenteerde purinederivaten.Sanofi, een Frans multinationaal farmaceutisch bedrijf dat voorheen Sanofi-Aventis heette, heeft na Jenrin Discovery het hoogste aantal patenten op CB1-receptorantagonisten. Het team van Sanofi heeft een reeks nieuwe thiofeen-2-carboxamidederivaten geclaimd in patent US2011 / 0183960A1 met 1-({4-(2,4-dichloorfenyl)-5–2-thienyl}carbonyl)-4-fenylpiperidine-4-carboxamide met een IC50-waarde van 0,5 µM als meest krachtige verbinding. Pyrroolderivaten werden gepatenteerd in WO2009 / 141532A2, WO2009/141533A2, US2011/0144157A1, US2011 / 0152320A1, US8383666B2 en US8680102B2. Onder de pyrrool bevattende derivaten, de meest actieve verbinding, 1–1-methyl-1H-pyrrool-2-carbonyl]-4-(4-fluorbenzylamino)piperidine-4-carboxamide toonde een IC50-waarde van 0,5 µM. Op 26 augustus 2010 diende Sanofi–Aventis een patent US2011/0053908A1 in, dat op 3 maart 2011 werd gepubliceerd. In dit patent toonde azetidine-afgeleid 4-2-trifluormethylbenzonitril de hoogste activiteit met een Ki-waarde van 0,002 µM.

in de octrooien WO2012/030170A3 en US2013/0158025A1 beweerde het in Zuid-Korea gevestigde Amorepacific Corp.nieuwe pyrazolopyrimidinederivaten als perifeer werkende CB1-receptorantagonist. Onder de gerapporteerde reeksen, ((S)-1-(3-(4-chlorophenyl)-7-(3-fluorophenyl)-2-(methoxymethyl)pyrazolopyrimidin-5-yl]pyrrolidin-2-yl) methanol toonde een IC50 waarde van 0,004 µM. 4-Methyl-4,5-dihydro-1H-pyrazool-3-carboxamide als cannabinoôde CB1 neutrale antagonist is gepatenteerd in twee verschillende patenten, WO2009/124950A2 en US2011/0028517A1, door een onderzoeksgroep uit Spanje, Laboratorios Del Dr Esteve. In 2007 patenteerde AstraZeneca AB in Zweden benzimidazoolderivaten als CB1-antagonisten in WO2007 / 145563A1. Onder de gerapporteerde reeksen verbindingen vertoonde 1-({2-tert-butyl-1–1H-benzimidazol-5-yl}carbonyl)-N-cyclopropylpiperidine-3-carboxamide de hoogste activiteit met een Ki-waarde van 0,01917 µM. Een groep van Eli Lilly & Co. hebben gepatenteerd 1,5-difenyl-pyrrolidine-2-ones in octrooien WO2008/070305A2, WO2009/131815A1, US2011/0034484A1, US8168659B2 en US8420654B2. Verbinding (3R, 5R)-3–5–1-(4-chloorfenyl)-pyrrolidine-2-one toonde de hoogste activiteit met Ki-waarde van 0.00091 µM met een selectiviteitsverhouding (CB1/CB2) van meer dan 15.000.Green Cross Corporation, bekend als GC Pharma, een Zuid-Koreaans biofarmaceutisch bedrijf, heeft verschillende pyrazoolhoudende verbindingen gepatenteerd als CB1 receptor inverse agonisten/antagonisten voor de behandeling van obesitas en aan obesitas gerelateerde metabole stoornissen via WO2008/039023A1, US2008/0081812A1, WO2009/078498A1, WO2010/035915A, US7875647B2 en US8309584B2. De meest krachtige verbinding, 2-(2-(2-chloropheyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-(methylsulfonyl)-2H-pyrazol-5-yl)-5-(1-trifluoromethylcyclobutyl)-1,3,4-thiadiazool vertoonde een IC50-waarde van 0,87 nM. In het jaar 2008 heeft dezelfde groep ook een aantal heteroarylimidazoolderivaten gepatenteerd als CB1-receptorantagonisten in patent WO2008 / 105607A1. 1-((2-(2,4-Dichlorophenyl)-1-(4-chlorophenyl)-4-(5-(1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1H-imidazol-5-yl)methyl)-1H-1,2,4-triazole, de meest krachtige verbinding met oxadiazoolring op de vierde positie van de imidazoolring toonde een IC50-waarde van 1.114 nM. Nog Een Zuid-Koreaan, Hanmi Pharm. Gezamenlijk. gepatenteerde enkele nieuwe 1,5-diaryl-4,5-dihydro-1H-pyrazool-3-carboxaminederivaten in het jaar 2014. Volgens patent WO2014 / 208939, toonden de uitgevonden verbindingen CB1 receptor antagonistische activiteit met hoge selectiviteit voor de perifere weefsels. Verbinding (2S)-1-(4-chlorophenyl)-N'((4-chlorophenyl)sulfonyl)-5-(2-thiophenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboximidamido)-3-methylbutaanamide vertoonde een IC50-waarde van 3 nM. Het in België gevestigde Janssen Pharmaceutica NV (momenteel bekend als Janssen Research and Development, een onderdeel van Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development) patenteerde tetrahydro-lH-1,2,6-triaza-azulenen in patent US8012957B2 als CB1-receptorantagonisten. Verbinding (8E)-1-(2,4-dichloro-phenyl)-8-(4-fluoro-benzylidene)-3-(piperidin-1-ylcarbamoyl)-4,5,7,8-tetrahydro-1H-1,2,6-triaza-azulene-6-carboxylzuur tert-butylester vertoonde een remming van 52% bij een concentratie van 0,2 µM.

in de octrooien US2010 / 0029697A1 en US2010 / 0063032A1, Merck en Co. Incl., geclaimde gesubstitueerde pyridopyrimidinederivaten. De meest krachtige verbinding in de reeks, 2-tert-butyl-7-(2-chloorfenyl)-6-(4-chloorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)pyridopyrimidine toonde een IC50-waarde van 0,0006 µM. In een ander octrooi WO2008/094476A1 zijn gesubstitueerde pyranopyridines geclaimd. Gesubstitueerde 3-alkylazetidinederivaten zijn ook gepatenteerd die centrale activiteit in octrooien US20070123505A1 en US7906652B2 tentoonstellen. Verbinding 3 — 2-methylpropyl] azetidine-1-yl)methyl]benzo-nitril vertoonde een IC50-waarde van minder dan 1 µM met een 100-voudige selectiviteit. In het jaar 2009 heeft Vernalis Research Ltd in het Verenigd Koninkrijk ook azetidine-carboxamidederivaten gepatenteerd in EP1620395B1. In de serie vertoonde verbinding 3-N-(tert-butyl)azetidine-1-carboxamide een Ki-waarde van 0,0006 µM. Merck and Co. Incl., hebben ook geclaimd gesulfonyleerde piperazines als cannabinoïde-l receptormodulatoren in het patent US2009 / 0247499A1. De meest krachtige verbinding 4-(4-trifluormethylfenyl-acetyl)-1-((3-cyclopropyl-5-Trifluormethyl-fenyl)sulfonyl)piperazine bood IC50-waarde van 0,00124 µM. A team van Merck Sharp & Dohme Corp. (voorheen bekend als Schering Corporation) werkzaam als dochteronderneming van Merck & Co. Incl., hebben geclaimd sommige gesubstitueerde furopyridines in patent EP2146997B1. De meest krachtige verbinding, N-(6-(2-chloro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl)-5-(4-chlorophenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furopyridine-3-yl)-2-hydroxyaceetamide bleek een IC50-waarde van 0,4 nM te hebben.

het in Denemarken gevestigde biotechbedrijf 7TMN Pharma A/S heeft in zijn octrooien WO2008/059207A1, US8173680B2, US2010/0292273A1, WO2008 / 074982A1 en US8124634B melding gemaakt van cannabinoïde receptormodulatoren met een pyrazoolsteiger als perifeer werkende verbindingen. De meest krachtige verbinding onder hen was 1 – (2,4-dichloorfenyl))-5-(4-(4- cyanobut-1-ynyl) fenyl)-4-mercapto-N-(piperidine-1-yl) 1H-pyrazool-3-carboxamide een Ki-waarde van 0,35 nM met een selectiviteitsverhouding van 22 tot 480 voor de CB1-receptoren. In het jaar 2010 claimden onderzoekers van de nationale Tsing Hua Universiteit in hun patent, US20100144734A1 1,2,3-triazoolderivaten als nieuwe cannabinoïde-1 receptor antagonisten. 2 – (4,5-Bis(2,4-dichloorfenyl-2H-1,2,3-triazool-2-yl)-N-(4-fluorbenzyl)aceetamide vertoonde de hoogste activiteit in de reeks met een IC50-waarde van 11,6 nM met een significante selectiviteit voor CB1 boven CB2.Solvay Pharmaceuticals BV, een groep in België gevestigde ondernemingen, heeft 1H-1,2,4-triazool-3-carboxamidederivaten geclaimd als CB1-receptorantagonisten in het octrooi EP1542678B1. The same group has also claimed 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives in EP1713475B1, 3,4-diaryl-(1H)-pyrazole-1-carboxamide derivatives in WO2010/012797A2, (5R)-1,5-diaryl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboxamidine derivatives in US2011/0053983A1, as CB1 receptor antagonists. The most potent compound (4S,5S)-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-4-mercapto-N-(2,6-dimethylpiperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide among them showed the highest activity with an IC50 value of 7.52 nM. Solvay Pharmaceuticals BV heeft in haar octrooien US7495108B2 en EP1725536B1 ook imidazolinederivaten met CB1-antagonistische activiteit geclaimd. De meest krachtige verbinding, 1-(4-chloorfenyl)-2-(2,4-dichloorfenyl)-n-cyclohexyl-4,5-dihydro-1H-imidazool-4-carboxamide, vertoonde een pA2-waarde van 7,7.

Schering Corp. heeft diarylmorfolinederivaten geclaimd in twee verschillende patenten met andere woorden, WO2008 / 130616 A2 en US2010/0197564A1 en piperazinen vervangen in een ander patent, WO2009 / 005645A1, als CB1-receptorantagonisten. De diarylmorfolinederivaten 2-(5-(2,4-dichloorfenyl)-4-(4-chloorfenyl)morfoline-2-yl)-N-(pyridine-3-sulfonyl)ethanamine vertoonden de hoogste activiteit met een Ki-waarde van minder dan of gelijk aan 0,025 µM.

Tanabe Seiyaku Co. Ltd, een Japans bedrijf in het patent WO2007/046548A1 en Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation in de patenten US8188097B2, EP2520577A1, WO2008/004698A3, US2009/0258867A1 en EP2035427 onthulde pyrazolopyrimidine derivaten als cannabinoïde receptor antagonisten. De meest potente samenstelling onder de gerapporteerde reeksen toonde een IC50-waarde van minder dan 0.01 µM met een CB1 / CB2-selectiviteitsverhouding van meer dan 500.

het University Court of the University of Aberdeen (Aberdeen, Verenigd Koninkrijk) onthulde in het octrooi WO2012/117216A1 N-(arylalkyl)-1H-indool-2-sulfonzuuramiden als allosterische cannabinoïde receptor modulatoren. De verbinding N-((4′-fluorobifenyl-4-yl)methyl)-1H-indool-2-sulfonamide vertoonde een IC50-waarde van 0,001 µM.

Board of Trustees of the University of Arkansas (AR, USA) in het octrooi WO2013/106349A1 beweerde aminoalkylindool bevattende derivaten als neutrale CB1 receptor antagonisten. (1-Butyl-7-methoxy-3 (naftaleen-1-ylmethyl)-1H-indool vertoonde een Ki-waarde van 15,4 nM. De Universiteit van Arkansas en de Universiteit van Kansas (KS, VS) claimden in hun patent US2015/0266820A1 sommige aminoalkylindoles en verwante verbindingen als neutrale CB1 receptorantagonisten voor de behandeling van obesitas. In het patent WO2012/160006A1, heeft NIH en medisch onderzoek enkele steroïdale verbindingen geclaimd als CB1 receptor antagonisten. 17α-Methylpregnenolon bleek effectiever dan pregnenolon als CB1 receptor antagonist.

de Verenigde Staten, vertegenwoordigd door de Secretary, Department of Health and Human Serv ., Heeft Bethesda gepatenteerde gesubstitueerde 4,5-dihydro-1H-pyrazool-1-carboximidamidederivaten in twee verschillende patenten, US2016/0257654A1 en WO2017/151802A1. Het krachtigste derivaat onder de gerapporteerde reeks samenstellingen toonde een ki-waarde van 2,7 nM.

in 2012 claimden onderzoekers van de Amerikaanse Universiteit van Connecticut in het patent us2012/0046280A1 heteropyrrole analogen zoals imidazolen, thiazolen, oxazolen en pyrazolen met CB1 en/of CB2 cannabinoôde receptor modulerende activiteit. De gepatenteerde verbindingen hadden selectiviteit voor de CB1-of CB2-receptoren, als neutrale antagonisten, die bij voorkeur op CB1-receptoren in het perifere zenuwstelsel werkten en/of als stikstofmonoxide-donoren werkten.In het kort, als we terugkijken op de reis van CB1-receptorantagonisten als veilige anti-obesitas-middelen vanaf rimonabant, hebben onderzoekers een grote verscheidenheid aan heterocyclische steigers gebruikt die hebben geleid tot het indienen van een groot aantal octrooiaanvragen. Om de CZS-permeatie te wijzigen, is het polaire oppervlak van de resulterende molecules verbeterd leidend tot verbetering van serum aan hersenconcentraties van de testsamenstellingen. CB1 / CB2 selectiviteitsratio is ook verbeterd voor een groot aantal van de gesynthetiseerde testsamenstellingen. Helaas is het succes de onderzoekers tot nu toe ontgaan, aangezien geen van de CB1 receptor antagonisten op de markt is gekomen, maar het is een kwestie van tijd wanneer we de vruchten van dit zwoegende onderzoek proeven en een perifeer werkende CB1 receptor antagonist hebben als een effectief anti-obesitas medicijn.