waarom u voorzichtig moet zijn met samengestelde resultaten in klinische studies

een “samengesteld eindpunt” is wanneer onderzoekers in een klinische studie besluiten om verschillende meetbare resultaten te combineren tot één resultaat.

hier is een real-world voorbeeld uit 2018, van een geneesmiddel voor hartziekten genaamd Repatha, gemaakt door het geneesmiddel bedrijf Amgen. De samengestelde resultaten zijn vetgedrukt:”Amgen kondigde aan dat het Fourier-onderzoek waarin werd beoordeeld of Repatha het risico op cardiovasculaire voorvallen vermindert, zijn primaire samengestelde eindpunt bereikte (cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct (MI), niet-fatale beroerte, ziekenhuisopname voor instabiele angina of coronaire revascularisatie).”

samengestelde resultaten worden vaak gebruikt in studies die nieuwe behandelingen voor hart-en vaatziekten testen, maar ze kunnen worden gevonden in medisch onderzoek. Een studie kan kijken naar hoe een enkele interventie beà nvloed verschillende dingen, zoals:

• frequentie van hartaanval, beroerte of plotseling overlijden.
• sterftecijfer of chronische longziekte bij te vroeg geboren baby ‘ s
• percentage volledige of gedeeltelijke orgaanafstoting bij transplantaties

het gebruik van samengestelde resultaten heeft zijn voor-en nadelen, maar voor journalisten en nieuwsconsumenten is het goed om op hun hoede te zijn wanneer u ze tegenkomt.

waarom samengestelde resultaten gebruiken in klinische onderzoeken?

het belangrijkste voordeel van deze aanpak is een grotere statistische efficiëntie. Door het meten van meer dan één resultaat en het combineren van de gegevens in een enkel resultaat, onderzoekers hebben een gemakkelijkere tijd tonen een statistisch significant verschil tussen de behandelingsgroep en controles. Dit staat voor studies toe die minder patiënten vereisen, minder tijd vergen, en uiteindelijk kosteneffectiever zijn.

deze benadering kan echter ook de deur openen voor misleiding en statistische trucjes.

een manier waarop dit kan gebeuren is door componenten met wisselend klinisch belang te combineren. Zoals Gloria Cordoba, van de Universiteit van Kopenhagen, en collega ‘ s opgemerkt in een BMJ-analyse, kunnen dergelijke combinaties maken een behandeling lijken effectiever dan het echt is:

bijvoorbeeld, stel dat een medicijn leidt tot een grote vermindering van een samengestelde uitkomst van “dood of pijn op de borst.”Deze bevinding kan betekenen dat de drug resulteerde in minder doden en minder pijn op de borst. Maar het is ook mogelijk dat de samenstelling volledig werd gedreven door een vermindering van pijn op de borst zonder verandering, of zelfs een toename, van de dood.

misleidende implicaties

om lezers te helpen begrijpen welke componenten van het samengestelde materiaal het meest verantwoordelijk zijn voor enig behandelingseffect, benadrukken veel deskundigen het belang van het presenteren van gegevens voor alle samengestelde componenten in gepubliceerde onderzoeken.

maar in hun systematische overzicht van 40 gerandomiseerde onderzoeken, vonden Cordoba et al.dat slechts 60% van de onderzoeken die zij onderzochten betrouwbare schattingen opleverden voor alle samengestelde componenten. In veel studies was er een misleidende implicatie dat de resultaten van toepassing waren op de belangrijkste klinische component van de samenstelling, terwijl de resultaten voornamelijk toe te schrijven waren aan minder ernstige componenten.

sommige composieten zijn gebaseerd op’beoordelingsverzoeken’

hier is een andere zorg met composieten: veel studies maken gebruik van componenten, zoals ziekenhuisopnames, die zijn gebaseerd op een beoordelingsverzoek van de clinici die het onderzoek uitvoeren. En dit zijn vaak de componenten van de samenstelling die het grootste effect tonen en het meest bijdragen aan een algemeen positief resultaat.

onderzoekers van een belangrijke door de NIH Gefinancierde klinische proef kregen onlangs kritiek omdat zij deze “oordeelsuitkomsten” aan hun studie hadden toegevoegd nadat deze reeds aan de gang was.

dit is problematisch, merken Cordoba en collega ‘ s op, omdat clinici vaak niet blind zijn voor de behandeling die patiënten in de studie krijgen (d.w.z. ze weten of de patiënt in de experimentele behandelingsgroep of de placebo/controlegroep zit). Hun oordeel in deze gevallen kan gemakkelijk worden beïnvloed door hun kennis van de studiegroeptoewijzing van de patiënt.

het is niet verrassend dat studies die dergelijke “door artsen aangestuurde” componenten bevatten, eerder een statistisch significant resultaat voor het primaire resultaat rapporteren.

verschuivende eindpunten kunnen leiden tot cherry-picked-gegevens

een laatste waarschuwing omvat studies die “cherry-pick” – gegevens in de samenstelling moeten opnemen. Wanneer de componenten van de samenstelling voorafgaand aan de studie niet duidelijk worden geïdentificeerd, kunnen onderzoekers worden verleid om resultaatcomponenten te mengen en te matchen totdat ze tot een statistisch significant resultaat komen (iets dat uiteindelijk door toeval moet gebeuren). In een studie die door Cordoba et al werd uitgekozen, was het primaire resultaat een samenstelling van 8 verschillende componenten die statistisch niet significant was. De auteurs rapporteerden echter ook over een aantal secundaire composieten die bestonden uit ” combinaties van primaire eindpunten en dood door welke oorzaak dan ook.”

deze combinaties werden niet gespecificeerd in het onderzoek, maar Cordoba berekende 502 manieren waarop deze componenten gecombineerd konden worden. Het is geen schok dat de onderzoekers uiteindelijk een statistisch significant resultaat voor een van deze combinaties—een bevinding die werd uitgekozen voor nadruk in de studie abstract, maar die van onzeker klinisch belang.

Bottom line

we moeten voorzichtig zijn bij het rapporteren van studies die gebruik maken van samengestelde resultaten. Wanneer deze studies een voordeel melden, moeten verslaggevers beoordelen of er een vergelijkbaar effect was op alle componenten van de samenstelling; zo niet, dan moeten zij aangeven welke component van het composiet in de eerste plaats verantwoordelijk was voor het resultaat, en uitleggen of die component meer of minder belangrijk is dan de andere. Wees vooral voorzichtig wanneer de component vraagt om een beoordelingsverzoek van de kant van de arts (bijvoorbeeld ziekenhuisopnames, doorverwijzing voor een operatie, initiatie van nieuwe antibiotica), omdat deze maatregelen meer kans hebben op een positief resultaat dat kan wijzen op vooroordelen van de kant van de onderzoekers.Ten slotte is het ook belangrijk na te gaan of de componenten van het composiet werden bepaald vóór de aanvang van het onderzoek (a priori) of na de voltooiing ervan (post hoc). Dit kan vaak worden afgeleid uit een zorgvuldige lezing van de studie zelf of door het controleren van de Register-lijst (als er een bestaat) op clinicaltrials.gov.

Onderzoeksregisters geven een overzicht van de resultaten die werden gespecificeerd voordat de studie begon, zodat onderzoekers later niet kunnen besluiten andere resultaten te kiezen die een voordeel vertoonden. Post-hoc wijzigingen aan de composietcomponenten moeten over het algemeen met scepsis worden bekeken.

terug naar “Tips for Understanding Studies”