Wanneer volledige remissie onvolledig is

alleen voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg

Hematoloog-Oncoloog Leonard Klein had goed nieuws voor zijn patiënt, een 65-jarige vrouw met multipel myeloom. Na chemotherapie en een stamceltransplantatie was haar ziekte in complete remissie.Maar Klein, die werkt voor kankerspecialisten uit Illinois in Niles, ongeveer 30 mijl buiten Chicago, wist ook dat de strijd van zijn patiënt waarschijnlijk nog niet voorbij was. Ongeveer 80% van de volwassenen met myeloom bereiken volledige remissie, maar de meerderheid van hen zal terugvallen op een bepaald punt1.

” dat vertelt ons dat er resterende kankercellen zijn die verder gaan dan wat we visueel kunnen detecteren of door de scans die worden gebruikt voor het testen van traditioneel gedefinieerde complete remissie,” zegt Klein.

nieuwe technologieën verbeteren het vermogen van oncologen en hematologen om deze slepende kwaadaardige cellen op te sporen. Artsen kunnen deze meting, bekend als minimal residual disease (MRD), gebruiken om de prognose van een patiënt te voorspellen, behandelingskeuzes te maken en te controleren op vroege tekenen van terugval.

residuele ziekte kan nu worden gevolgd bij hematologische maligniteiten, waaronder leukemie, lymfoom en myeloom, en de voordelen van deze MRD-tests zijn toegenomen in combinatie met hun gevoeligheid en betrouwbaarheid. Er zijn verschillende manieren om MRD te meten. De meest recente vooruitgang maakt gebruik van next-generation sequencing( NGS), die klaar staat om een kritisch onderdeel van de patiëntenzorg te worden. NGS werd aanvankelijk hoofdzakelijk gebruikt door artsen bij belangrijke academische centra, maar het beweegt zich snel uit in de bredere gemeenschap van kankerbehandeling.

een korte geschiedenis van MRD

testen op MRD in de kankerzorg werd voor het eerst regelmatig uitgevoerd door de Children ‘ s Oncology Group (COG), een wereldwijd netwerk van klinische studies, twee decennia geleden. COG maakte residual disease assessment een standaard prognostische indicator in klinische studies van behandelingen voor pediatrische acute lymfoblastische leukemie (ALL).

terwijl het totale recidiefpercentage voor pediatrische ALL binnen vijf jaar van remissie ongeveer 20% 2 is, bleek de prognose van een patiënt aanzienlijk te variëren afhankelijk van de MRD-status in elke fase van de therapie. Bijvoorbeeld, een prospectieve studie3 door COG bijgehouden ongeveer 2000 kinderen met B-cel alle van 2000 tot 2005. De onderzoekers registreerden de MRD-waarden van de kinderen op meerdere punten tijdens hun behandelingsschema. Een van de bevindingen van het onderzoek was dat 83% van de patiënten die MRD-negatief waren na de consolidatiefase van chemotherapie (over het algemeen 22-30 weken in behandeling) een recidief vermeed binnen 5 jaar, in vergelijking met slechts 43% van de patiënten die op dat moment MRD-positief waren.

om MRD te testen, gebruikten de onderzoekers van de studie cytometrie stroom om fluorescerend geëtiketteerde antilichamen te beoordelen die aan specifieke tellers op de oppervlakte van kankercellen worden gebonden. De gevoeligheid van conventionele cytometry stroom voor MRD is rond 0.01%, Wat betekent dat het 1 kankercel in 10.000 cellen kan spotten, maar de resultaten kunnen aanzienlijk variëren van lab tot lab4. Een alternatieve MRD-test met behulp van polymerasekettingreactie (PCR) versterking identificeert unieke DNA-sequenties specifiek voor kankercellen. PCR is gevoeliger dan cytometry stroom, maar wordt minder wijd gebruikt, gedeeltelijk omdat de test technisch complex en tijdrovend is om uit te voeren5.

de meest recent ontwikkelde test voor MRD maakt gebruik van NGS. Deze techniek beoordeelt eerst een steekproef die bij diagnose wordt genomen om de opeenvolgingen van kanker-specifieke DNA van de patiënt te bepalen. Tijdens de behandeling, worden de volgende steekproeven beoordeeld voor kanker-specifiek DNA om te zien hoeveel kankercellen achterblijven. Het is krachtig genoeg om een enkele kankercel in een miljoen cellen te vinden, mits voldoende monsterinvoer.

de snelle verbetering van MRD-tests die mogelijk werd gemaakt door NGS-technologieën heeft ertoe bijgedragen dat MRD buiten het domein van klinische proeven werd verplaatst naar reguliere patiëntenzorg als een instrument om klinische managementbeslissingen te sturen. “The oncology field is trying to move to finding ways of detecting residual disease after patients have received therapy, so that we can predict who is min of meer likely to recidase,” says Aaron Logan, a hematologist-oncoloog aan de University of California, San Francisco who uses NGS MRD monitoring for his leukemia patients.Logan beschrijft NGS MRD als een van de belangrijkste prognostische indicatoren voor de patiënt. “Het geeft je een momentopname van wat de werkelijke reactie van de patiënt op de behandeling was,” legt hij uit. “En dat stelt je in staat om het therapieplan af te stemmen op de patiënt.”

een MRD-negatieve patiënt is meestal veilig om op hun huidige behandelingskuur te blijven, zegt Logan. “Terwijl bij patiënten die MRD-positief zijn, je weet dat sommige elementen van hun leukemie niet voldoende reageren op de chemotherapie, dus we hebben de mogelijkheid om in te grijpen met andere behandelingen.”

bovendien, zegt Klein, als het MRD-negatief zijn een patiënt in staat stelt om de behandeling te stoppen, voorkomt dat niet alleen toxiciteit, maar ook meer kosten. “In de gemeenschap,” voegt hij eraan toe, ” is dat ongelooflijk belangrijk.”

een meer gepersonaliseerd behandelingsplan

kankerbehandeling is een lange weg, met beslissingsmomenten waar clinici potentiële risico ‘ s en voordelen moeten afwegen. Moet u het huidige behandelschema volgen of overschakelen naar een ander? Moet je een stamceltransplantatie overwegen? Kun je even stoppen met therapie? In al deze keuzes, MRD-beoordeling kan een kritisch datapunt voor gepersonaliseerde zorg zijn.

Raya Mawad, hematoloog-oncoloog aan het Swedish Cancer Institute in Seattle, heeft veelvuldig gebruik gemaakt van MRD-tests om te helpen bij het informeren van de zorgbeslissingen voor haar leukemiepatiënten.

enkele jaren geleden had één van de volwassen ALL-patiënten van Mawad remissie bereikt na inductie met een combinatietherapie van hyper-CVAD en tyrosinekinaseremmers. Mawad en haar patiënt hebben de voordelen van een stamceltransplantatie afgewogen.Hoewel stamceltransplantaties een potentieel effectieve optie op lange termijn zijn voor de behandeling van kanker, kunnen ze ernstige, zelfs fatale bijwerkingen hebben. “Iemand verplichten tot een allogene stamceltransplantatie is een grote beslissing”, zegt Mawad. Verder onderzoek dat MRD-beoordeling koppelt aan recidiefrisico in de loop van de behandeling kan, zegt ze, “artsen helpen patiënten te identificeren die baat zouden kunnen hebben bij een stamceltransplantatie versus degenen die bereid zouden kunnen zijn om die stap uit te stellen met nauwgezette monitoring achteraf”.

Mawad en haar patiënt kozen voor de transplantatie nadat hun MRD negatief was volgens flowcytometrie, PCR en NGS. In plaats daarvan, bleven ze het beenmerg controleren op resterende ziekte om de drie maanden. Ongeveer een jaar later, onthulde de NGS-test een laag niveau van MRD, terwijl alle andere tests negatief bleven, wat nog steeds het geval was bij follow-up een maand later, toen de NGS-beoordeling een uptick toonde.

” we started to put in motion treatment planning for dreigend relapse, ” inclusief voorbereidingen voor een stamceltransplantatie, zegt Mawad. Zij zochten ook verzekering goedkeuring voor de leukemie drug blinatumomab, de eerste behandeling die voor MRD-positieve patiënten in alle.

volgens Mawad zal de sleutel tot het daadwerkelijk ontsluiten van de kracht van NGS MRD-testen in de kankerzorg grootschalige prospectieve studies zijn die het integreren met andere testresultaten op belangrijke klinische tijdstippen gekoppeld aan specifieke behandelingsopties. “Ik verwacht dat de gegevens zullen komen in de komende jaren en het landschap van MRD beoordeling voor lymfoïde maligniteiten en behandeling besluitvorming te veranderen,” zegt ze.

het uiteindelijke doel is natuurlijk verbeterde patiëntresultaten, en Klein is van mening dat als NGS monitoring van residuele ziekte een onderdeel wordt van de standaardzorg, dit de lat voor succes van de behandeling verhoogt. “We weten al lang dat de definitie van complete remissie onbevredigend is, omdat de verwachting is dat je genezen bent van je kwaadaardigheid. We weten dat een groot deel van de patiënten die traditioneel gedefinieerd complete remissie zal terugvallen, ” zegt hij. “Met MRD, mensen testen vooraf om te helpen begeleiden management en behandeling, en ze zijn nu proberen om patiënten te behandelen niet alleen om remissie te voltooien, maar totdat ze MRD-negatief.”

inderdaad, het opsporen van resterende kanker was cruciaal voor Klein ‘ s multipel myeloom patiënt. Om terugval te voorkomen, begon ze met lenalidomide als onderhoudstherapie, maar dit leidde tot ernstige complicaties, waaronder een laag aantal rode bloedcellen en bloedplaatjes. Hij nam monsters van cellen uit het beenmerg van de patiënt en liet ze naar het lab sturen dat de NGS MRD test uitvoerde. Een week later ontving hij een rapport waaruit bleek dat zijn patiënt MRD-negatief was. Klein voelde zich comfortabel om haar onderhoudstherapie te stoppen en de gevaarlijke bijwerkingen te verlichten.

” als gemeenschap oncoloog moet ik in staat zijn om mijn patiënten de soorten zeer nuttige tests aan te bieden die worden aangeboden door universitaire kankercentra die heel ver weg kunnen zijn,” zegt hij. “Het maakt niet uit waar je praktijk is, je hebt nog steeds een patiënt met een ziekte.”