Czwarta podróż i ostatnie lata
zima i wiosna 1501-02 były niezwykle pracowite. Cztery wybrane statki zostały zakupione, wyposażone i obsadzone załogą, a około 20 zachowanych listów i memorandów Kolumba zostało napisanych wtedy, wiele w uniewinnieniu zarzutów Bobadilli, inne naciskając jeszcze mocniej bliskość ziemskiego raju i potrzebę odzyskania Jerozolimy. Kolumb zaczął nazywać siebie” chrześcijaninem ” w swoich listach i używać dziwnego i mistycznego podpisu, nigdy nie wyjaśnionego w zadowalający sposób. Zaczął również, mając na uwadze wszystkie te myśli i naciski, kompilować swoją księgę przywilejów, która broni tytułów i roszczeń finansowych rodziny Kolumbów, oraz apokaliptyczną Księgę proroctw, która zawiera kilka fragmentów biblijnych. Pierwsza kompilacja wydaje się dziwnym towarzyszem drugiej, jednak obie były ściśle powiązane w umyśle admirała. Wydaje się być pewien, że jego misja była prowadzona przez Boga. W ten sposób wzniosłość jego duchowych aspiracji wzrastała wraz z narastającymi zagrożeniami dla jego osobistych. W środku tych wszystkich wysiłków i zagrożeń, Kolumb wypłynął z Kadyksu w swojej czwartej podróży w dniu 9 maja 1502 roku.
władcy Kolumba stracili do niego wiele zaufania i wiele wskazuje na to, że litość zmieszała się z nadzieją na ich poparcie. Jego cztery okręty Ostro kontrastowały z 30 przyznanymi gubernatorowi Ovando. Jego choroby pogarszały się, a wrogość do jego rządów w Hispanioli nie słabła. Ferdynand i Izabela zabronili mu tam wracać. Zamiast tego miał wznowić przerwaną eksplorację “innego świata” na południu, który znalazł podczas swojej trzeciej podróży i szukać złota i cieśniny do Indii. Kolumb spodziewał się spotkać portugalskiego nawigatora Vasco da Gama na Wschodzie, a władcy poinstruowali go o odpowiednim uprzejmym zachowaniu na takie spotkanie—być może kolejny znak, że nie do końca mu ufają. Mieli rację. Wypłynął z Gran Canarii w nocy 25 maja, wylądował na Martynice 15 czerwca (po najszybszej przeprawie do tej pory) i do 29 czerwca domagał się wejścia do Santo Domingo na Hispanioli. Dopiero gdy Ovando odmówił wejścia, odpłynął na zachód i południe. Od lipca do września 1502 roku badał Wybrzeże Jamajki, południowe wybrzeże Kuby, Hondurasu i Wybrzeże Nikaragui. Jego wyczyn Transnawigacji Karaibów, który 30 lipca zabrał go na wyspę Bonacca u Przylądka Hondurasu, zasługuje na uznanie na równi, co do trudności, z przeprawą przez Atlantyk, a admirał był z tego słusznie dumny. Flota płynęła dalej na południe wzdłuż Kostaryki. Nieustannie badając cieśninę, Kolumb opłynął lagunę Chiriquí (w Panamie) w październiku; następnie, w poszukiwaniu złota, eksplorował Panamski region Veragua (Veraguas) w najgorszej pogodzie. Aby wykorzystać obiecujące plony złota, które zaczął tam znajdować, admirał w lutym 1503 podjął próbę założenia punktu handlowego w Santa María de Belén na brzegu rzeki Belén (Betlejem) pod dowództwem Bartłomieja Kolumba. Jednak indiański opór i zły stan jego okrętów (z których pozostały tylko dwa, strachliwie zaszyfrowane przez shipworm) zmusiły go do zawrócenia na Hispaniolę. Na ten podróż znów Uderzyłem katastrofa. Wbrew lepszemu osądowi Kolumba, jego piloci zbyt szybko skierowali flotę na północ. Okręty nie mogły pokonać dystansu i musiały zostać wypłynięte na brzeg Jamajki. W czerwcu 1503 Kolumb i jego załogi zostali rozbitkami.
Kolumb miał nadzieję, jak powiedział swoim władcom, że “moja trudna i kłopotliwa podróż może okazać się moją najszlachetniejszą”; w rzeczywistości była to najbardziej rozczarowująca i najbardziej pechowa. Podczas swoich poszukiwań flota nie zdążyła odkryć Pacyfiku (przez przesmyk Panamy) i nie nawiązała kontaktu z Majami z Jukatanu na najwęższym z marginesów. Dwóch z nich-Diego Méndez i Bartolomeo Fieschi, kapitanowie rozbitych statków “La Capitana” i “Vizcaíno”, wyruszyło około 17 lipca kajakiem na pomoc dla rozbitków; chociaż udało im się przepłynąć 450 mil (720 km) otwartego morza do Hispanioli, Ovando nie spieszył się z pomocą. W międzyczasie admirał po raz kolejny pokazał swoją bystrość, prawidłowo przewidując zaćmienie Księżyca ze swoich tablic astronomicznych, przerażając w ten sposób miejscowe ludy do dostarczania żywności; jednak ratownicy dotarli dopiero w czerwcu 1504 roku, a Kolumb i jego ludzie dotarli do Hispanioli dopiero 13 sierpnia tego roku. 7 listopada popłynął z powrotem do Sanlúcar i dowiedział się, że królowa Izabela, jego główna zwolenniczka, wykonała jej wolę i umiera.
Kolumb zawsze utrzymywał, że odnalazł prawdziwe Indie i Cathay w obliczu rosnących dowodów, których nie miał. Być może naprawdę wierzył, że tam był; w każdym razie, jego odmowa “Nowego Świata” utrudniała jego cele szlachetności i bogactwa, a później pogorszyła jego reputację. Kolumb był odległy od swoich towarzyszy i zamierzających kolonistów, a on był słabym sędzią ambicji, i być może niepowodzeń, z tych, którzy płynęli z nim. Ta kombinacja okazała się szkodliwa dla prawie wszystkich jego nadziei. Niemniej jednak, byłoby błędem przypuszczać, że Kolumb spędził ostatnie dwa lata całkowicie w chorobie, biedzie i zapomnieniu. Jego syn Diego miał ugruntowaną pozycję na dworze, a sam admirał mieszkał w Sevilli w pewnym stylu. Jego “dziesiąte” wydobycie złota w Hispanioli, zagwarantowane w 1493 r., zapewniało znaczne dochody (na które pozwolili mu ściągnąć jego Genueńscy bankierzy), a jednym z niewielu statków, które uciekły przed huraganem u Hispanioli w 1502 r. (na którym sam Bobadilla zatonął), był transportujący złoto Kolumba. Mimo to czuł się źle wykorzystany i skrępowany, a te lata były marnotrawstwem, zarówno dla niego, jak i dla króla Ferdynanda, przez jego ciągłe dążenie do zadośćuczynienia. Kolumb podążał za dworem z Segowii do Salamanki i Valladolid, próbując zdobyć audiencję. Wiedział, że jego życie zbliża się do końca i w sierpniu 1505 roku zaczął zmieniać swój testament. Zmarł 20 maja 1506 roku. Najpierw został złożony w klasztorze franciszkanów w Valladolid, a następnie przewieziony do Mauzoleum rodzinnego założonego przy kartuskim klasztorze Las Cuevas w Sewilli. W 1542 roku, z woli syna Diego, Kości Kolumba zostały złożone wraz z jego własnymi w Katedrze Santo Domingo, Hispaniola (obecnie na Dominikanie). Po tym jak Hiszpania przekazała Hispaniolę Francji, szczątki zostały przeniesione do Hawany na Kubie w 1795 roku i powróciły do Sewilli w 1898 roku. Jednak w 1877 roku pracownicy Katedry w Santo Domingo twierdzili, że znaleźli inny zestaw kości, które zostały oznaczone jako te z Kolumba. Od 1992 roku Kości te są pochowane w latarni morskiej Columbus (Faro a Colón).