Klozapina i agranulocytoza w Hiszpanii: czy mamy bezpieczniejszą populację? 5-letnia obserwacja hematologiczna / Revista de Psiquiatría y Salud Mental (wydanie angielskie)

wprowadzenie

klozapina, lek przeciwpsychotyczny drugiej generacji, jest lekiem z wyboru u pacjentów z oporną na leczenie schizofrenią, ponieważ okazała się skuteczniejsza niż inne istniejące leki przeciwpsychotyczne, zarówno typowe, jak i nietypowe.1-7 odkryty w 1958 r.był pierwszym atypowym lekiem przeciwpsychotycznym, skutecznym w leczeniu pozytywnych i negatywnych objawów schizofrenii,8,9, który oprócz korzystnego profilu w zakresie niepożądanych działań pozapiramidowych, generował wielkie oczekiwania w ówczesnym świecie naukowym i klinicznym. Jednak jego rozwój i komercjalizacja zostały przerwane w 1975 roku, ze względu na informacje dotyczące pacjentów, u których wystąpiła agranulocytoza w Finlandii podczas leczenia klozapiną.8, 10, 11

w późniejszych latach przeprowadzono badania dotyczące monitorowania krwi, które wykazały klinicznie korzystne wyniki.7,12 stosowanie klozapiny zostało zatwierdzone przez Food and Drug Administration (FDA) w 1990 r.jako wyłączne leczenie pacjentów z oporną schizofrenią, którzy również podlegaliby ścisłemu monitorowaniu krwi. Od tego czasu klozapina była stopniowo ponownie wprowadzana w 1993 r. na ściśle określonych warunkach przedstawionych przez Ministerstwo Zdrowia, które ubezpieczyło jej kontrolowane stosowanie, ograniczając jej zastosowanie i wymuszając ścisłą kontrolę różnicowej liczby białych krwinek przed rozpoczęciem leczenia, co tydzień przez pierwsze 18 tygodni, a następnie co miesiąc (Fig. 1 i 2).

Rysunek 1.

liczba białych krwinek w ciągu pierwszych 18 tygodni (n=231).

(0.12MB).

Rysunek 2.

Liczba po 18 tygodniach (n=231).

(0.28 MB).

częstość występowania agranulocytozy i neutropenii wykazuje znaczne różnice w zależności od wielkości próby i miejsca zakończenia badania.W kohortach obserwowanych z większą liczbą próbek, częstość występowania agranulocytozy i neutropenii wynosiła odpowiednio około 1% i 3%.14-16 przypadków agranulocytozy, 95% pojawiło się w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, przy czym ryzyko było jeszcze większe w ciągu pierwszych 3 miesięcy.Dokładny mechanizm indukowania agranulocytozy przez klozapinę nie jest do końca jasny. Istnieją dowody na to, że wiąże się to z reakcją immunologiczną17 i że pewne czynniki, takie jak pochodzenie etniczne i wiek badanych populacji, mogą interweniować.14-16,18-21 zdaliśmy sobie sprawę, jak ważny jest ten lek w leczeniu pacjentów opornych i jak mało jest danych dotyczących ryzyka agranulocytozy w naszej populacji. W związku z tym, w celu oceny ryzyka wystąpienia dyskrazji krwi, przygotowaliśmy prospektywną 5-letnią obserwację kohorty pacjentów poddawanych leczeniu w klinice klozapiny (tabele 1 i 2).

metody i materiały

badanie obejmuje kohortę pacjentów leczonych w klinice klozapiny opieki ambulatoryjnej w Instytucie neuronauki w szpitalu Clínico w Barcelonie. Pacjenci spełniali kryteria określone przez ICD-10 w diagnostyce schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych lub zaburzeń afektywnych dwubiegunowych z objawami psychotycznymi. Rozpoczęli oni leczenie klozapiną ze względu na oporność na wcześniejsze leczenie przeciwpsychotyczne. Oporność ta jest definiowana przez utrzymywanie się objawów psychotycznych pomimo stosowania kolejnych dawek terapeutycznych 2 leków przeciwpsychotycznych, podawanych w ciągu 6 miesięcy od siebie; lub również przez nietolerancję leczenia innymi lekami przeciwpsychotycznymi z powodu ciężkich niepożądanych lub nieuleczalnych reakcji neurologicznych (objawy pozapiramidowe lub późne dyskinezy).

u tych pacjentów oznaczano liczbę białych krwinek i bezwzględną liczbę neutrofilów, zgodnie z obowiązującymi przepisami, co tydzień w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia, a następnie co miesiąc.

stężenia klozapiny i norklozapiny w osoczu oznaczano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej w podgrupie 112 pacjentów. Do tej podgrupy włączyliśmy wszystkich pacjentów, którzy dołączyli do badania po udostępnieniu techniki w naszym laboratorium.

w odniesieniu do badań krwi, za kryteria włączenia uznaliśmy, że przypadki te były monitorowane przez co najmniej 4 miesiące w naszym ośrodku i nie mniej niż 24 miesiące w przypadku tych przypadków w innym ośrodku. Uwzględniono również pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie klozapiną przed wejściem w życie przepisów dyktujących procedurę kontrolną.22

do celów niniejszego badania definicje stosowane w odniesieniu do leukopenii, neutropenii i agranulocytozy są uznawane na arenie międzynarodowej. Leukopenię zdefiniowano na podstawie liczby białych krwinek mniejszej niż 3 × 109/l, a neutropenię na podstawie liczby neutrofili między 0, 5×109/l a 1, 5×109/L. agranulocytozę zdefiniowano jako liczbę granulocytów mniejszą niż 0, 5×109 / L. Podobnie, definicje neutrofili i leukocytozy określały odpowiednio liczbę neutrofili poniżej 7,5×109/l i liczbę białych krwinek poniżej 11,5×109/L. W badaniu tym kryterium czasu zdefiniowano jako 3 kolejne nieprawidłowe liczby podczas tygodniowej obserwacji i 2 podczas miesięcznej obserwacji.

do analizy różnic w wartościach neutrofilów i krwinek białych w wykonanych oznaczeniach, od pomiaru początkowego do następujących pomiarów, zastosowano analizę wariancji do powtarzanych pomiarów. W celu określenia punktów, w których wystąpiły znaczące różnice, obliczono kontrasty, które były a priori u badanych, porównując każde oznaczenie z początkowym.

wyniki

próbka składała się z 271 pacjentów, z czego 63,5% stanowili mężczyźni. Średni wiek wynosił 32,3 lat (odchylenie standardowe 10,5), z przedziałem od 18,2 do 78,7 lat. Dawki klozapiny podawane podczas obserwacji wynosiły od 25 do 600 mg/dobę. Średnia podawana dawka wynosiła 227,6 mg/dobę (SD 118,7), a mediana wynosiła 200 mg/dobę.

stężenia klozapiny i norklozapiny w osoczu były monitorowane w podgrupie 112 pacjentów z kohorty, składającej się z 38 kobiet otrzymujących średnią dawkę 207, 6 mg/dobę i 74 mężczyzn otrzymujących średnią dawkę 256 mg/dobę. Stężenia klozapiny i norklozapiny w osoczu wynosiły odpowiednio 239,1 ng/ml i 138,2 ng/ml u kobiet oraz 274,7 ng/ml i 166,3 ng/ml u mężczyzn.

spośród wszystkich 231 przypadków, które zakończyły pierwsze 18 tygodni obserwacji, 3 przypadki leukopenii (1, 3%), 7 przypadków neutropenii (3, 0%) i nie stwierdzono przypadków agranulocytozy.

gwałtowny wzrost liczby neutrofilów i białych krwinek w ciągu pierwszych kilku tygodni przyciągnął uwagę. Ten wzrost osiągnął swój maksymalny punkt między drugim a trzecim tygodniem, przy czym istnieje znacząca różnica między tymi liczeniami a liczbą bazową. Po tym momencie liczba zaczęła stopniowo zmniejszać się, aż różnica stała się znacząca w ciągu ostatnich 4 tygodni dla neutrofili i w ciągu ostatnich 10 tygodni dla białych krwinek.

w ciągu następnych 2 lat obserwacji różnica ta utrzymywała znaczenie (P

0.005 według tropu Pillai), choć liczba ta miała tendencję do stabilizacji. W całej próbce zaobserwowano jeden nowy przypadek leukopenii i neutropenii (N=120).

mieliśmy comiesięczną obserwację hematologiczną w ciągu 5 lat u 69 pacjentów. W ciągu tych lat nie zaobserwowano nowych przypadków leukopenii lub neutropenii, a krzywa liczenia zmierzała ku granicznym wartościom.

z 2 wymienionych przypadków zdecydowaliśmy się zawiesić leczenie w 1 z nich, aby utrzymać niską liczbę neutrofilów, a w drugim, z powodu pojawienia się prostych napadów padaczkowych.

dyskusja

w kohorcie pacjentów leczonych klozapiną zaobserwowano częstość występowania neutropenii wynoszącą 3%, skoncentrowaną w ciągu pierwszych kilku miesięcy obserwacji, co zgadza się z danymi opublikowanymi przez innych autorów.U żadnego pacjenta nie stwierdzono agranulocytozy.

u większości pacjentów w próbie rozpoznano psychozę oporną lub stwierdzono istotne działania niepożądane związane ze stosowaniem innych leków przeciwpsychotycznych.

szacunki dotyczące występowania opornej schizofrenii różnią się w zależności od jej definicji, ale szacuje się, że od jednej piątej do jednej trzeciej pacjentów ze schizofrenią występuje nieoptymalna odpowiedź na leczenie przeciwpsychotyczne. Wymaga to uwagi, że pomimo obecnych dowodów naukowych na korzyści klozapiny w porównaniu z innymi lekami przeciwpsychotycznymi w leczeniu schizofrenii, lek ten jest nadal niedostatecznie stosowany.W Stanach Zjednoczonych odsetek recept na klozapinę w porównaniu z innymi lekami przeciwpsychotycznymi nie osiągnął 3,5% w okresie 2008-2009.25 we włoskiej próbie odsetek ten wyniósł 1,5%.

przepisanie klozapiny wydaje się być ograniczone przez jej działania niepożądane, takie jak ślinienie się, zawroty głowy, zaparcia i inne objawy, które mogą potencjalnie zwiększyć zachorowalność i śmiertelność wśród pacjentów, takie jak zespół metaboliczny, agranulocytoza, zapalenie mięśnia sercowego, kardiomiopatia i zmniejszenie progu drgawkowego. Ponadto w niedawno opublikowanym badaniu Tiihonen et al.Autorzy stwierdzili, że u pacjentów leczonych klozapiną występuje najmniejsze ryzyko przedwczesnej śmierci w porównaniu z pacjentami przyjmującymi inne leki przeciwpsychotyczne i pacjentami, którzy nie przyjmowali regularnie leków przeciwpsychotycznych. To działanie ochronne może być częściowo spowodowane zmniejszeniem ryzyka samobójstwa.Autorzy sugerowali, że ograniczenia dotyczące stosowania klozapiny ” mogły spowodować tysiące przedwczesnych zgonów.”

fakt, że u większości pacjentów leczonych klozapiną występuje oporność na inne leki przeciwpsychotyczne lub u których wcześniej występowały istotne działania niepożądane, utrudnia decyzję o zawieszeniu leczenia klozapiną. Wielu lekarzy rozważa wznowienie leczenia klozapiną u pacjentów z neutropenią w wywiadzie, pomimo ryzyka, jakie może z tym wynikać.29,30

klozapina może być związana z neutropenią zarówno bezpośrednio (jak wcześniej badaliśmy), jak i pośrednio. Przykłady tych ostatnich obejmują łagodną neutropenię etniczną, działania niepożądane innych leków podawanych jednocześnie lub w wyniku interakcji z klozapiną i współistniejącą chorobę.Metody opisane w leczeniu neutropenii u tych pacjentów obejmują jednoczesne podawanie litu, podawanie czynników stymulujących powstawanie granulopoezy i racjonalne Postępowanie z towarzyszącymi lekami. Chociaż zabiegi te zapewniają margines bezpieczeństwa, były one stosowane tylko w ograniczonej liczbie przypadków, a poziom dowodów jest nadal słaby.29,31,32

protokoły związane ze stosowaniem klozapiny są niezwykle kosztowne dla pacjenta i służby zdrowia. Dostępne obecnie dowody na skuteczność i bezpieczeństwo tego leku oraz wyniki tego badania sprawiają, że należy rozpocząć przegląd i omówienie protokołów stosowania klozapiny i działań następczych. Biorąc pod uwagę większe ryzyko skoncentrowane w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia oraz ryzyko agranulocytozy po pierwszym roku–które jest równe ryzyku innych leków nie określających monitorowania–opowiadamy się za utrzymaniem cotygodniowej obserwacji w ciągu pierwszych 18 tygodni, comiesięcznej obserwacji przez resztę pierwszego roku i co dwa miesiące obserwacji po tym. Zmiana ta może wiązać się z niższymi kosztami dla pacjenta i usług opieki zdrowotnej, a także może poprawić przestrzeganie obserwacji i leczenia.

odpowiedzialność Etycznaochrona osób i zwierząt

autorzy oświadczają, że stosowane procedury były zgodne z przepisami komitetu etyki odpowiedzialnego badania klinicznego oraz z przepisami Światowego Stowarzyszenia Medycznego i deklaracji Helsińskiej.

poufność danych

autorzy oświadczają, że postępowali zgodnie z protokołami swojego centrum pracy nad publikacją danych pacjentów oraz że wszyscy pacjenci objęci badaniem otrzymali wystarczające informacje i wyrazili pisemną świadomą zgodę na udział w tym badaniu.

prawo do Prywatności i świadoma zgoda

autorzy muszą uzyskać świadomą zgodę pacjentów i / lub osób wymienionych w artykule. Autor korespondencji musi być w posiadaniu tego dokumentu.

konflikt interesów

Dr Bernardo otrzymał fundusze na badania i/lub występował jako konsultant i / lub prelegent w działaniach organizowanych przez następujące firmy: Adamet, Almirall, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Janssen-Cilag, Mylan, Pfizer, Rocher i Rovi.

Dr Pons pełnił funkcję konsultanta i / lub prelegenta dla następujących firm: Janssen-Cilag i Johnson & Johnson.