Nebulizowana kolistyna w leczeniu zapalenia płuc z powodu opornych na wiele leków Acinetobacter baumannii i Pseudomonas aeruginosa

Streszczenie

dwudziestu jeden pacjentów z opornymi na wiele leków (MDR) Acinetobacter baumannii i Pseudomonas aeruginosa zapalenie płuc leczono Nebulizowaną polimyksyną e (Kolistyną). Ogólne wskaźniki odpowiedzi klinicznej i mikrobiologicznej wynosiły odpowiednio 57, 1% i 85, 7%. Nebulizowana kolistyna może być w miarę skuteczna i bezpieczna w leczeniu zapalenia płuc MDR. Jego rola w terapii wymaga dalszych badań w badaniach porównawczych.

w ostatniej dekadzie bakterie Gram-ujemne wielolekooporne (MDR) stały się przedmiotem zwiększonej uwagi, szczególnie w odniesieniu do pacjentów na oddziałach intensywnej terapii . Zjadliwość tych patogenów MDR poważnie ogranicza możliwości terapeutyczne. Polimyksyna E (kolistyna) została po raz pierwszy zastosowana w latach 60.do początku lat 80. Jednak jego stosowanie wypadło z łask z powodu postrzeganej nefrotoksyczności związanej z narkotykami i neurotoksyczności. Wykazano doskonałą aktywność in vitro wobec wielu gatunków tlenowych bakterii gram-ujemnych, w tym patogenów MDR. Mechanizm działania polimyksyn nie jest bardzo jasny. Są kationowymi detergentami i uważa się, że wchodzą w interakcje z fosfolipidami błon komórkowych bakterii, prowadząc w ten sposób do zwiększonej przepuszczalności ściany komórkowej i śmierci komórki . Stosowanie nebulizowanej kolistyny zostało ograniczone głównie do pacjentów z mukowiscydozą . Obecnie niewiele wiadomo o klinicznej użyteczności nebulizowanej kolistyny w ogólnej populacji pacjentów. Informujemy o naszych doświadczeniach z 21 pacjentami, którzy otrzymywali nebulizowaną kolistynę w leczeniu szpitalnego zapalenia płuc spowodowanego patogenami MDR.

metody. Przygotowaliśmy retrospektywny przegląd zapisów przypadków pacjentów w naszym szpitalu (Singapore General Hospital, Singapur), którzy mieli szpitalne zapalenie płuc i byli leczeni nebulizowaną kolistyną. Pacjentów zidentyfikowano poprzez porównanie baz danych farmacji i laboratorium mikrobiologicznego. Zapalenie płuc rozpoznano na podstawie wyników badań radiologicznych nowego i postępującego nacieku w płucach oraz co najmniej 2 z następujących kryteriów klinicznych: temperatura >38°C, leukocytoza (zdefiniowana jako liczba leukocytów >10 000 komórek/µL) lub leukopenia (zdefiniowana jako liczba leukocytów <4000 komórek/µL) oraz dowody kliniczne wskazujące na zapalenie płuc (np. ropne wydzieliny oskrzelowe i zmniejszenie utlenowania) . Uważa się, że zapalenie płuc jest związane z wentylacją, jeśli jego wystąpienie wystąpiło po otrzymaniu wentylacji mechanicznej przez co najmniej 48 godzin, a zakażenie nie było inkubowane przed rozpoczęciem wentylacji mechanicznej. Stwierdzono, że w przypadku obecności >25 neutrofilów i

pacjenci byli zobowiązani do otrzymywania nebulizowanej kolistyny przez ⩾2 dni w celu przeprowadzenia oceny. Głównym wynikiem było wyleczenie kliniczne i (lub) mikrobiologiczne. Wyniki kliniczne klasyfikowano jako wyleczenie, poprawę, niepowodzenie lub nieokreślone . Oceniano je w momencie przerwania leczenia lub w momencie wypisu ze szpitala, w zależności od tego, co miało miejsce wcześniej. Wyniki mikrobiologiczne klasyfikowano jako eradykację, domniemaną eradykację, domniemaną trwałość lub nieokreślone . Oceniano je na podstawie wyników hodowli(jeśli istnieją) próbek uzyskanych z pierwotnego miejsca zakażenia w dowolnym momencie leczenia. Oceniano również następujące wtórne wyniki: śmiertelność surowa (śmiertelność z dowolnej przyczyny), przypadkowa śmiertelność (zgon związany z zapaleniem płuc), liczba dni do odroczenia, liczba dni do normalizacji liczby WBC, długość pobytu w szpitalu i/lub na oddziale intensywnej terapii oraz występowanie działań niepożądanych związanych z lekiem. Czynność nerek była monitorowana codziennie poprzez pomiar stężenia kreatyniny w surowicy. Ostrą niewydolność nerek definiowano jako zmniejszenie szacowanego klirensu kreatyniny o 50% w porównaniu z częstością występującą na początku leczenia lub pogorszenie czynności nerek wymagające nerkozastępczej terapii.

wyniki. W okresie od 1 czerwca 2002 r.do 1 września 2004 r. zidentyfikowano 21 pacjentów, którzy otrzymali nebulizowany sulfometan kolistyny (Colomycyna; Pharmax) w leczeniu zapalenia płuc wywołanego przez bakterie Gram-ujemne MDR. Pacjenci byli różnych grup etnicznych: 17 było Chińczykami, 3 Malejczykami, a 1 Hindusem. Trzech z 21 pacjentów miało zapalenie płuc związane z respiratorem. Cechy demograficzne i kliniczne pacjentów przedstawiono w tabeli 1. Zapalenie płuc wywołało MDR A. baumannii U 17 pacjentów, a MDR P. aeruginosa u 4 pacjentów. Dawka nebulizowanej kolistyny stosowana u większości pacjentów (19 z 21) wynosiła 1 milion J. (∼80 mg) dwa razy na dobę; 1 chory otyły pacjent otrzymywał 1 milion J. 3 razy na dobę, a 1 pacjent poparzony otrzymywał 1 milion J. 4 razy na dobę. Każdą dawkę kolistyny rozpuszczono w 4 mL soli fizjologicznej i wody do wstrzykiwań, zgodnie z instrukcjami producenta, w celu uzyskania roztworu izotonicznego, a każdą dawkę rozpylono natychmiast po rekonstytucji. Mediana czasu trwania leczenia kolystyną w nebulizacji wynosiła 14 dni (zakres, 2-36 dni). Większość pacjentów otrzymywała również ogólnoustrojowe leczenie przeciwdrobnoustrojowe (np. karbapenemy, piperacylina-tazobaktam, aztreonam, sulfametoksazol-trimetoprim, wankomycyna i (lub) cyprofloksacyna) w przypadku współistniejących zakażeń w innych miejscach, ale żaden z tych leków nie był aktywny przeciwko wyizolowanemu patogenowi MDR. Żaden z pacjentów nie otrzymywał jednocześnie pozajelitowej terapii kolistyną.

osiemnaście (85,7%) z 21 pacjentów zareagowało korzystnie na leczenie kolystyną w nebulizacji; mediana czasu trwania leczenia dla tej grupy wynosiła 14 dni (zakres, 5-36 dni). U 12 pacjentów (57.1%), A korzystny wynik mikrobiologiczny zaobserwowano tylko u kolejnych 6 pacjentów. Spośród 18 pacjentów z pozytywnym wynikiem mikrobiologicznym u 11 (61,1%) udokumentowano eradykację patogenu MDR, a eradykację założono u pozostałych 7 pacjentów. Inne istotne wyniki przedstawiono w tabeli 1.

zgon z jakiejkolwiek przyczyny wystąpił u 10 z 21 pacjentów, przy surowej śmiertelności wynoszącej 46,7%. Jednak 7 pacjentów wyleczonych z bakteryjnego zapalenia płuc MDR zmarło z przyczyn współistniejących i niezwiązanych ze sobą (zawał mięśnia sercowego u 2 pacjentów; martwicze zapalenie powięzi u 1 pacjenta; zaawansowany rak okrężnicy u 1 pacjenta; i niewydolność wielonarządowa wtórna do posocznicy, ale niezwiązana z epizodem bakteryjnego zapalenia płuc wywołanego przez MDR U 3 pacjentów). W przypadku 3 pacjentów zgon uznano za związany z bakteryjnym zapaleniem płuc wywołanym przez MDR, przy wskaźniku śmiertelności wynoszącym 14,3%. Większość pacjentów dobrze tolerowała nebulizowaną terapię kolistyną. U dwóch pacjentów stwierdzono współistniejącą chorobę nerek, jednak u wszystkich pacjentów czynność nerek przed rozpoczęciem i po zakończeniu leczenia nebulizowaną kolistyną nie różniła się znacząco (tj., zmniejszenie szacowanego klirensu kreatyniny w porównaniu z częstością na początku leczenia wynosiło <50%). Podczas codziennych badań fizycznych nie obserwowano klinicznie objawów neurotoksyczności (np. parestezji twarzy, zawrotów głowy, niewyraźnej mowy lub splątania). Jeden pacjent cierpiał na skurcz oskrzeli prawdopodobnie związany z leczeniem nebulizowaną kolistyną, który ustąpił po przerwaniu leczenia kolistyną i rozpoczęciu leczenia objawowego nebulizowanym albuterolem.

dyskusja. Rozpowszechnienie oporności wielolekowej wśród bakterii gram-ujemnych rośnie w zastraszającym tempie, czyniąc wiele środków przeciwdrobnoustrojowych nieskutecznymi. Ostatnio znacznie wzrosło zainteresowanie stosowaniem polimyksyny E i polimyksyny B do leczenia zakażeń Gram-ujemnych MDR . Pomimo braku danych na temat skuteczności i bezpieczeństwa z randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych, leki te zostały zalecane jako realne możliwości terapeutyczne dla szpitalnego zapalenia płuc MDR i zapalenia płuc związanego z wentylatorem MDR u dorosłych .

Większość opublikowanych doświadczeń dotyczących stosowania kolistyny w leczeniu zapalenia płuc dotyczy podawania pozajelitowego. Levin et al. zgłaszali swoje doświadczenia z 60 pacjentami, którzy mieli zakażenia szpitalne wywołane przez MDR P. aeruginosa i MDR A. baumannii. Ogólnie korzystny wynik zaobserwowano u 58% pacjentów. Jednak zauważyli znacznie niższy wskaźnik korzystnego wyniku (25%) wśród pacjentów z zapaleniem płuc. Przyczyna mniej korzystnego wyniku w tej kohorcie nie była szczegółowo badana, ale mogła wystąpić, ponieważ kolistyna podawana pozajelitowo uzyskiwała niewystarczające stężenia w nabłonkowym płynie okładzinowym miąższu płucnego. Ponadto, zaburzenia czynności nerek były wielokrotnie zgłaszane jako poważne działanie niepożądane związane z dożylnym leczeniem kolistyną . W świetle tych ustaleń, nebulizowana kolistyna była uważana za rozsądny wybór w terapii, aby zminimalizować ekspozycję ogólnoustrojową i zoptymalizować stosunek korzyści do ryzyka terapii kolistyną.

istnieją anegdotyczne doniesienia dotyczące leczenia nebulizowaną kolistyną U 3 pacjentów i 8 pacjentów . Zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, nasze badanie jest największą serią przypadków, które świadczą o skuteczności i bezpieczeństwie nebulizowanej terapii kolistyną w ogólnej populacji pacjentów. Zgodnie z wcześniejszymi ustaleniami, zauważyliśmy zadowalającą odpowiedź kliniczną i / lub mikrobiologiczną u większości pacjentów, którzy w inny sposób nie byli leczeni dostępnymi środkami przeciwbakteryjnymi. Ponadto nie zaobserwowaliśmy znaczącej częstości występowania zaburzeń czynności nerek związanych z terapią nebulizowaną kolistyną. Chociaż korzystną odpowiedź mikrobiologiczną obserwowano u 18 pacjentów, korzystną odpowiedź kliniczną obserwowano tylko u 12 pacjentów. U pozostałych 6 pacjentów gorączka, leukocytoza lub badanie rentgenowskie klatki piersiowej nie ustąpiły ani nie uległy poprawie; przyczyną mogą być choroby współistniejące i (lub) współistniejące zakażenia innymi czynnikami chorobotwórczymi, które nie są podatne na kolistynę (np. gronkowiec złocisty oporny na metycylinę).

uznaliśmy, że prawdziwa skuteczność terapii nebulizowaną kolistyną nie może być dokładnie oceniona z powodu braku grupy kontrolnej. Podobnie jak w przypadku innych badań retrospektywnych, obserwowana liczba dni do udokumentowanej eradykacji mikrobiologicznej, normalizacji leukocytozy i odroczenia zależała od częstotliwości pobierania próbek. Ponadto obserwowane wyniki kliniczne (np. normalizacja i odroczenie leukocytozy) były zależne od innych współistniejących procesów zakaźnych. Pomimo tego, nasze doświadczenie potwierdza wcześniejsze doniesienia o przypadkach, że nebulizowana kolistyna może być realną opcją terapeutyczną zapalenia płuc wywołanego przez bakterie Gram-ujemne MDR. Zapewnia również wsparcie dla zaleceń zawartych w wytycznych dotyczących postępowania w szpitalnym zapaleniu płuc . Większe prospektywne badania kliniczne są uzasadnione w celu dalszego potwierdzenia skuteczności i bezpieczeństwa terapii nebulizowaną kolistyną.

potencjalne konflikty interesów. V. H. T. otrzymał nieograniczone granty badawcze od AstraZeneca i speaking honoraria od Elan Pharmaceuticals. Wszyscy inni autorzy: bez konfliktów.