wyzwania diagnostyczne i dotyczące postępowania w wrodzonym zespole nerczycowym

wprowadzenie

po raz pierwszy opisany przez Gautiera i Miville ‘ a w 1942 roku, wrodzony zespół nerczycowy (CNS) jest zdefiniowany jako Triada białkomoczu w zakresie nerczycowym (>200 mg/mmol kreatyniny), hipoalbuminemia i klinicznie wykrywalny obrzęk, występujący w w pierwszych trzech miesiącach życia.1 jest osobnym podmiotem z idiopatycznym dziecięcym zespołem nerczycowym. Wrodzony zespół nerczycowy jest najczęściej genetyczny w etiologii, z mniejszością jest wtórny do wrodzonych infekcji, takich jak kiła lub toksoplazmoza. Dziedziczenie jest autosomalne recesywne, z częstością 1-3 na 100 000 żywych urodzeń. Mutacje w NPHS1 są najczęstszą przyczyną i są szczególnie rozpowszechnione w Finlandii (OUN typu fińskiego), gdzie częstość występowania OUN wzrasta do 1 na 10 000.

CNS historycznie definiowano wyglądem histopatologicznym, opisano pięć dyskretnych wzorców; Typ Fiński, rozsiane stwardnienie rozsiane (DMS), Ogniskowa segmentowa stwardnienie kłębuszków nerkowych (FSGS), błoniasta kłębuszkowa i choroba minimalnej zmiany.2-7 pojawiające się Narzędzia diagnostyczne i mechaniczne kwestionują te rozróżnienia.8 rosnący zakres i dostępność analiz genetycznych wykazały, że korelacja genotypowo-fenotypowa nie jest tak ścisła, jak kiedyś sądzono.

w niniejszym przeglądzie omówiono, w jaki sposób zmieniła się ścieżka diagnostyczna u dzieci z OUN i podsumowano niektóre z częściej rozpoznawanych genów, w których mutacje mogą powodować fenotyp OUN. W zarządzaniu pozostaje dychotomia między dwustronną a jednostronną nefrektomią; argumenty za obydwoma są porównywane, z uwzględnieniem innych podejść do zarządzania. Wspólne wyzwania w leczeniu tych dzieci są również krótko podsumowane, kończąc na nowych podejściach obecnie badanych w środowisku przedklinicznym.

Podstawowa Patofizjologia

Filtracja przez kłębuszek jest wykonywana przez jednostkę strukturalną, jednostkę filtracji kłębuszkowej (GFU), która stanowi układ architektoniczny śródbłonka kapilarnego, błony podstawnej kłębuszkowej (GBM) i podocytu. Podocyty są wysoce zróżnicowanymi komórkami obejmującymi ciało komórkowe, główne procesy i procesy stopy. Te procesy stopy są niezbędne do integralności szczeliny przepony (SD), wysoce wyspecjalizowanego połączenia międzykomórkowego między podocytami. Zaburzenie tych szczelinowych przepon jest silnie związane z białkomoczem i chorobą kłębuszków. Prawie wyłącznie monogeniczne przyczyny wrodzonego zespołu nerczycowego są związane z mutacjami w genach istotnych dla podocytu i integralności strukturalnej GFU.

chociaż wymywanie procesu stopy zwykle wiąże się ze znacznym białkomoczem, istnieją sytuacje kliniczne, w których to skojarzenie nie jest prawdziwe. Wymazanie przypisuje się rozwojowi lamellipodii, grubych wypukłości ze stopowego składnika procesu podocytu.9,10 Suvanto i wsp. wykazali zmniejszoną ekspresję białek szczelinowej przepony w nerkach OUN w porównaniu z preparatami kontrolnymi, chociaż ekspresja białek cytozolowych została zachowana.

Prezentacja kliniczna

można podejrzewać rozpoznanie OUN przedporodowo, przy czym często zgłaszaną cechą jest łożyskomegalia.12-14 jednak prezentacja jest bardziej typowa w okresie noworodkowym lub niemowlęcym. Niemowlęta mogą występować z klinicznie oczywistym obrzękiem lub bardziej subtelnymi cechami, takimi jak słabe karmienie i letarg. Mogą występować związane z tym cechy dysmorficzne lub współistniejące choroby, takie jak nieprawidłowości oczne, które mogą sugerować diagnozę. Częste zaburzenia fizyczne związane z OUN przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1 genotypy OUN i związane z nimi Cechy17–21,23–26

wstępne badania mają na celu ustalenie prawdopodobnej diagnozy, wykluczyć ważną wtórną przyczynę i zidentyfikować wszelkie powikłania, które mogą wymagać natychmiastowego zarządzania (Tabela 2).

Tabela 2 Badania wstępne w przypadku podejrzenia OUN

rozpoznanie OUN jest silnie sugerowane przez wykrycie masywnego białkomoczu nerczycowego. Chociaż klasycznie zakres nerczycowy jest uważany za >200 mg/mmol, niemowlęta z OUN często mają białkomocz dziesięć do stu razy większy. Tak więc pomiar stosunku białka w moczu do kreatyniny na pojedynczej próbce moczu może wskazywać na diagnozę.

tradycyjnie rozpoznanie było kliniczne. Utrzymująca się białkomocz nerczycowy prezentujący się w wieku poniżej 3 miesięcy, a w przypadku braku pozornej przyczyny wtórnej(tj. zakażenia wrodzonego) sugerowałaby rozpoznanie. Potwierdzenie histologiczne poprzez przezskórną biopsję nerki lub badanie materiału nefrektomii dałoby następnie potwierdzoną diagnozę.

histologicznie Typ NS związany jest z ekspansją macierzy mezangialnej i hipercelularnością prowadzącą do postępującej miażdżycy kłębuszków. Mikrocystyczne rozszerzenie kanalików proksymalnych jest cechą klasyczną. Na immunofluorescencji nie występuje odkładanie się kompleksu immunologicznego.27

odwrotnie, rozproszone stwardnienie mezangialne bardziej typowo wykazuje małe skondensowane kłębuszki z odkładaniem kolagenu w mezangium, cechę nieobecną w typie fińskim.Immunofluorescencja może wykazywać mezangialne odkładanie IgM i C3.

w nefropatii błoniastej zlokalizowane zapalenie powoduje wzrost grubości błony kapilarnej. Odkładanie się kompleksów immunologicznych z towarzyszącym stanem zapalnym prowadzi do usunięcia podocytów.

FSGS pokazuje stwardnienie segmentów kępki kłębuszkowej. Zmiany te najlepiej wykazać za pomocą PAS i barwienia srebrem-methenaminą, podkreślając zwiększone odkładanie się kolagenu. Często będą one abut normalne kłębuszki podkreślając jego charakter ogniskowej.

jednak wykonanie przezskórnej biopsji nerki nie jest pozbawione ryzyka. Chociaż może potwierdzić obecność cech histologicznych zgodnych z diagnozą OUN, korelacja między analizą mutacyjną a histologią jest mniej definitywna niż pierwotnie sądzono. O ile nie ma znaczącej niepewności diagnostycznej, oczekiwanie na analizę genetyczną jest często bardziej rozważne. Ponadto, nefrektomia często stanowi część późniejszego leczenia, zapewniając bogactwo tkanki histologicznej, aby wesprzeć diagnozę później.

analizy genetyczne

pojawienie się genetycznej analizy mutacyjnej doprowadziło do bardziej szczegółowych diagnoz OUN. Coraz częściej uznaje się, że wygląd histologiczny nie może tak łatwo korelować z wynikami genetycznymi.5,15,16,19

większość przypadków OUN jest spowodowana mutacjami w czterech znaczących genach; NPHS1, NPHS2, WT1 i LAMB2. 2,29 Jednakże, ponieważ ocena genetyczna staje się łatwiej dostępna i ekspansywna, coraz częściej rozpoznaje się mutacje przyczynowe w innych genach, np. PMM2, PODXL.23,24 na przykład w dużej brytyjskiej kohorcie dzieci i młodzieży z opornym na steroidy zespołem nerczycowym, w tym u pacjentów z OUN, przeprowadzono sekwencjonowanie całego eksomu, skupiając się na 53 genach uznanych za powiązane z NS. Zidentyfikowano kilka nowych prawdopodobnych wariantów chorobotwórczych w kodach nphs1 i NPHS2.17

nphs1

nphs1 do produkcji nefryny.16,30-32 Nefryna jest głównym składnikiem strukturalnym szczelinowej membrany, będąc kluczem do jej integralności.31,33 mutacja w NPHS1 prowadzi do utraty ekspresji nefryny w SD. Ta utrata interakcji między wewnątrzkomórkowymi składnikami nefryny z podocyną i innymi procesami wewnątrzpodocytowymi prowadzi do zmniejszenia polimeryzacji aktyny i odpowiedniej zmiany morfologii procesu stopy i funkcjonalności GBM.16,34 mutacje Fin-dur (c.121delct; P. L41fs) i Fin-minor (c.3325C>T; P. R1109X) są przyczyną 98% mutacji NPHS1 obserwowanych w populacji Fińskiej; jednak inne mutacje są bardziej powszechne w innych populacjach z wieloma patogennymi mutacjami w genie nefryny.Podobnie jak w przypadku innych chorób genetycznych, w których mutacja może wpływać na ekspresję białka, nasilenie czynności OUN może być związane z wpływem na ekspresję nefryny. Brak nefryny prowadzi do ośrodkowego układu nerwowego, podczas gdy zmiana (ale nie jej brak) ekspresji jest związana z ciężką nerczycą występującą poza okresem niemowlęcym. Zaburzenie szlaku sygnałowego nefryny, spowodowane chorobą lub urazem, prowadzi do zmian w morfologii cytoszkieletu aktyny z migracją zdrowych podocytów do obszarów, w których nastąpiła utrata podocytów.Niedobór nefryny i nef1 prowadzi do zwiększenia regulacji innych czynników wewnątrzpodcytowych (podocin, NCK1/2 & CD2AP). Chociaż mechanizm tej regulacji nie jest w pełni poznany, uważa się, że jest to odpowiedź na słabnące SD i wynikające z tego uszkodzenie cytoszkieletu podocytów.11

zazwyczaj niemowlęta z mutacją NPHS1 rodzą się w późnym okresie wcześniactwa (35-38 tydzień ciąży).37 poprzez przebieg przedporodowy, badania ultrasonograficzne mogą wyróżnić stosunkowo duże łożysko i mogą pojawić się Sugestie zatłoczenia, ograniczające ruch w macicy. Może to prowadzić do deformacji zgięcia łokci, bioder i kolan, a także może mieć wpływ na rozwój dróg oddechowych.13,14 niemowlęta mogą również występować z małym nosem i nisko osadzonymi uszami, a istnieją dowody opóźnionego kostnienia z rozdziawionymi przednimi i tylnymi ciemiączkami.

NPHS2

NPHS2 koduje podocin, błoniaste białko, które tworzy zakotwiczoną strukturę spinki między błoną plazmatyczną a wewnętrznym cytoszkieletem aktyny podocytu.Podocin promuje integrację nefryny w tratwach lipidowych SD (24), z utratą tej sygnalizacji i integracją prowadzącą do zespołu nerczycowego. Fenotyp wydaje się być mniej agresywny niż wynikający z mutacji NPHS1. W głównej mierze dzieci te występują we wczesnym dzieciństwie, ale mogą uniknąć wykrycia aż do wczesnej dorosłości.

WT1

Gen WT1 został początkowo zidentyfikowany w połączeniu z zespołem WAGR (guz Wilma, Aniridia, deformacja układu moczowo-płciowego i upośledzenie umysłowe).39,40 zlokalizowany na chromosomie 11P13, WT1 jest genem supresorowym guza niezbędnym do prawidłowego rozwoju gonad i nerek, a w późniejszym życiu sprzyja stabilizacji podocytów. Mutacja WT1 może występować z wczesnym początkiem NS w kontekście zespołu Deny-Drash (DDS) (z leżącym u podstaw rozsianym rozsianym stwardnieniem rozsianym (DMS)) lub w późniejszym okresie życia, np. zespół Frasiera. DDS związane z genotypowymi samcami (46XY) obecnymi z guzem Wilma, pseudohermafrodytyzmem (tj. fenotypowo samicą) i postępującą glomerulopatią. W genotypie żeńskim (46XX) występuje guz Wilma i kłębuszkowatość bez pseudohermafrodytyzmu. Istnieją inne niekompletne formy stanu, które występują z DMS. W zespole Frasiera, podstawowe patologiczne odkrycia są bardziej typowo FSGS. Chociaż początkowo uważa się, że przyczynia się tylko 3% przypadków OUN na całym świecie, lepsze narzędzia do diagnostyki genetycznej sugerują większy wkład. W niedawnym przeglądzie brytyjskiego rejestru zidentyfikowano WT1 jako drugi najpowszechniejszy patogenny wariant genetyczny u dzieci w wieku poniżej 2 lat.U pacjentów z mutacją WT1 może występować mniej objawowa nerczyca pod względem obrzęku i hipoalbuminemii, ale istnieje większe prawdopodobieństwo postępującego i szybkiego zmniejszenia czynności nerek. WT1 jest bardzo dużym genem, częściowo wyjaśniającym bardzo szeroki zakres klinicznych odkryć związanych z mutacją.

LAMB2

w przeciwieństwie do wyżej wymienionych mutacji, które mają bezpośredni wpływ na podocyty, na błonę podstawną kłębuszkową wpływają mutacje w LAMB2. Gen ten koduje dla lamininy-β2 głównego białka strukturalnego zapewniającego zakotwiczenie w GBM do podocytów. Mutacja w LAMB2, wyrażona w kilku układach, prowadzi do zespołu Piersona, obejmującego OUN, objawy oczne i wady neurologiczne u dzieci.Fenotyp nerki tej choroby jest zmienny od łagodnej miażdżycy kłębuszków nerkowych do rozlanej choroby mezangialnej.

wtórny CNS

rozwój białkomoczu nerczycowego w okresie niemowlęcym jest rzadki, przy czym większość przypadków w krajach rozwiniętych jest wynikiem mutacji genetycznej prowadzącej do OUN. Należy jednak rozważyć i wykluczyć wtórne NS z poprzedzającym je zakażeniem.Kiła 7,18,42 doświadczyła globalnego odradzania43 i jest zaangażowana w rozwój OUN, z histologicznym dowodem na kłębuszkowe odkładanie się odporności, które może wykazywać efekt dawki antygenu.Odpowiednia antybiotykoterapia kiły może prowadzić do ustąpienia OUN (35).

wrodzona toksoplazmoza została zidentyfikowana jako przyczyna zespołu nerczycowego.Podobnie, odpowiednie leczenie powinno prowadzić do ustąpienia nerczycy.

zakażenie wirusem cytomegalii u noworodków (CMV) jest również związane z zespołem nerczycowym, chociaż czy jest to przyczyna pozostaje kontrowersyjna, biorąc pod uwagę, że dowody zakażenia CMV są stosunkowo częste, a OUN bardzo rzadkie.18,46,47 prawdopodobne jest, że infekcje CMV stanowią kolejny “hit” w złożonym stanie wieloczynnikowym.

rosnąca dostępność analizy mutacyjnej i technologii, która pozwala na przesłuchanie wielu istotnych genów na jednej próbce, zmieniła ścieżkę diagnostyczną u niemowląt ze znacznym białkomoczem. Trwająca identyfikacja nowych mutacji przyczyniła się do lepszego zrozumienia patofizjologii podocytopatii, w tym OUN. Chociaż zindywidualizowana terapia pacjentów oparta na analizie mutacyjnej nadal pozostaje poza zakresem większości usług, może to stać się osiągalnym celem w przyszłości.8

Postępowanie

podstawowym celem w leczeniu OUN w okresie niemowlęcym i wczesnym okresie życia jest optymalizacja odżywiania i minimalizacja powikłań, aby osiągnąć odpowiednią masę ciała i wzrost, aby jak najszybciej przeprowadzić przeszczep. Zarządzanie żywieniem u tych dzieci jest niezwykle trudne i wymaga specjalistycznego wkładu dietetycznego na wczesnym etapie. Pacjenci ci są narażeni na kilka współistniejących chorób, które mogą mieć wpływ na ich długotrwałe funkcjonowanie i jakość życia. Niska częstość występowania OUN zasadniczo wykluczała randomizowane, kontrolowane badania strategii zarządzania, chociaż długoterminowe dane rejestrowe, zwłaszcza z Finlandii, dostarczyły pewnych uspokajających danych, że te dzieci mogą mieć doskonałe perspektywy.48-50 leczenie powikłań można zasadniczo podzielić na te związane ze stanem nerczycowym, te wynikające z upośledzonego współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR) i te związane ze współistniejącymi chorobami, np. odwarstwieniem siatkówki w zespole Piersona. Przegląd ten skupi się na pierwszym – wyzwania zarządzania stanu nerczycowego i jego powikłań u małych niemowląt.

Zarządzanie obrzękiem

cechą charakterystyczną CNS jest znaczna utrata białka. Prowadzi to do problematycznego obrzęku, niedożywienia białek i powikłań związanych z marnotrawstwem określonych białek, np. immunoglobuliny. Jaka jest optymalna strategia zmniejszenia utraty białka? Dwie główne strategie w ciągu ostatnich 25 lat to:

  1. wczesna obustronna nefrektomia w celu zminimalizowania utraty białka, optymalizacji wzrostu i terapii nerkozastępczej
  2. postępowanie medyczne z zastosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych (indometacyny) i inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACEi), czasami z jednostronną nefrektomią.

nefrektomia Dwustronna

ze względu na znacznie większą częstość występowania w Finlandii, na wiele aspektów zarządzania miały duży wpływ strategie i wyniki tam zgłaszane. Standardowym podejściem była wczesna obustronna nefrektomia w celu optymalizacji wzrostu i umożliwienia wcześniejszego przeszczepienia. Pozwala to na szybką korektę niedoboru białka, unikając konieczności długotrwałego dożylnego podawania albumin oraz poprawę jakości życia.Jednostronna nefrektomia może nie mieć tak dużego wpływu na utratę białka, co prowadzi do słabszego wzrostu i stałego zapotrzebowania na albuminy dożylne. To mniej agresywne podejście może również nie zająć się mocznicą i powikłaniami, takimi jak dyslipidemia. Istnieje sugerowana różnica między dziećmi z “ciężką” utratą białka, które powinny przejść obustronną nefrektomię, a mniej ciężkimi postaciami choroby.3,51 wyniki wykazały dobry wzrost po nefrektomii i progresję do przeszczepienia. Dane fińskiego rejestru dotyczące wyników schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) pokazują, że pacjenci Ci nie znajdują się w niekorzystnej sytuacji pod względem przeżycia przeszczepu, ogólnej śmiertelności lub osiągnięć rozwojowych w porównaniu z innymi niemowlętami z ESRD z innych przyczyn.18,48,52

późniejsze prace Holmberga i wsp. zaproponowały dwustronną nefrektomię jako najlepszy sposób kontrolowania Deficytu białka i osiągnięcia stabilnej platformy żywieniowej, z której można przejść do przeszczepu nerki.Zaleca się nefrektomię natywną przed przeszczepieniem u pacjenta z nerczycą w celu umożliwienia odzyskania białek surowicy, co prowadzi do zmniejszenia częstości powikłań, w tym zakrzepicy przeszczepu i zmniejszenia stanu wewnątrznaczyniowego. W tej sytuacji opisano niedawną kohortę pacjentów z nerczycą, z których 3 miało OUN, wszyscy poddani obustronnej nefrektomii; 2 synchronicznej i 1 inscenizowanej przed przeszczepieniem. W tej kohorcie stwierdzono, że jednostronna nefrektomia powodowała zmniejszenie białkomoczu o 40%; była to kohorta mieszana i dlatego nie można jej uogólnić na OUN.

jednostronna nefrektomia

jednostronna nefrektomia jest proponowana jako mniej agresywna alternatywa dla nefrektomii obustronnej. W wielu seriach przypadków odnotowano zmniejszenie obciążenia wlewem albumin i pozytywny wpływ na wzrost. Dodatkowe krótkoterminowe korzyści dla wzrostu obserwowane po obustronnej nefrektomii wydają się zmniejszać ponad rok po interwencji.54,55 zgłoszonych kohort jest niejednorodnych, a indywidualne wyniki często nie są przedstawiane. W związku z tym rozsądne byłoby w każdej przyszłej ocenie postępowania w zespole nerczycowym uwzględnienie genetycznych danych wariantowych w celu umożliwienia dokonania rozróżnienia.56 zostało to powtórzone w nowszych pracach.56-58

Dufek zgłosiło występowanie heterogennej kohorty 80 pacjentów, u których prawie połowa kohorty pacjentów miała nefrektomię w celu opanowania białkomoczu wywołanego w tym stanie.Początkowo, po ocenie w wieku 12 miesięcy stwierdzono przewagę masy ciała u pacjentów otrzymujących nefrektomię zgodną z kohortami fińskimi, co prowadziło do korzystnego wzrostu i optymalnych warunków do przeszczepienia. Przewaga ta została jednak utracona w ciągu kolejnych 6 miesięcy, co dodaje wagi argumentowi za bardziej konserwatywnym podejściem. Nie stwierdzono również zwiększenia powikłań OUN u pacjentów zachowawczych lub po nefrektomii. Kohorta sugeruje słabą korelację między genotypem i fenotypem w OUN, co jest znane.4

przyjmuje się, że przeszczep u osób poniżej 2 lat niesie ze sobą znaczny wzrost zachorowalności.49,59 Dializa niesie ze sobą własną, niezależną zachorowalność.60,61 wydaje się pragmatyczne, gdy nie ma zwiększonego ryzyka wystąpienia u Wilma (WT1), że strategia zarządzania nefrektomią etapową daje pacjentom OUN możliwość leczenia, potencjalnie w ich środowisku domowym, z Krajowym podaniem albumin, umożliwiając im wzrost i uniknięcie dializy, oraz możliwość przeszczepu prewencyjnego.

ponieważ coraz więcej genów jest zaangażowanych w rozwój OUN, rozsądne wydaje się rozważenie umiarkowania podejścia fińskiego i czy ma ono zastosowanie do wszystkich genotypów OUN.

Wymiana Albumin i postępowanie Medyczne

rozwój obrzęku jest podstawową cechą zespołu nerczycowego. Niezależnie od tego, czy zwiększone stężenie płynu śródmiąższowego jest wtórne do obniżonego ciśnienia onkotycznego, niedociśnienia i aktywacji renina-angiotensyna-aldosteron-hipoteza” niedopełnienia”, czy retencji sodu i wody z rozszerzaniem wewnątrznaczyniowym i przelewaniem do śródmiąższowego-hipoteza “przepełnienia”, podstawą wczesnego leczenia jest wlew roztworu ludzkiej albuminy z jednoczesnym podawaniem diuretyków pętlowych.42, 57, 58

częstość tych wlewów znacznie obciąża rodzinę chorego dziecka, tym bardziej, jeśli poród jest wymagany w warunkach stacjonarnych. Dostarczanie IV albuminy przez rodzinę w warunkach domowych może złagodzić niektóre z tych problemów jakości życia, bez wzrostu zdarzeń niepożądanych.

celowe zmniejszenie nerkowego przepływu krwi za pomocą inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACEi) i inhibitorów prostaglandyn (PGi), takich jak indometacyna, prowadzi do zmniejszenia utraty białka poprzez obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego i może zmniejszyć liczbę wymaganych wlewów albumin.29,56,57,59,65-67 istnieją pewne dowody sugerujące, że stosowanie samego ACEi jest nieskuteczne w obniżaniu poziomu białkomoczu.57,68 chociaż zastosowanie amilorydu w celu ograniczenia retencji sodu poprzez aktywację ENaC wydaje się fizjologicznie podobne, nie jest on stosowany rutynowo. Amiloryd był badany w połączeniu z diuretykami pętlowymi i wykazał addytywne działanie.69, 70

postępowanie Medyczne może również obejmować badania nad leczeniem immunosupresyjnym. Standardowe postępowanie w idiopatycznym zespole nerczycowym obejmuje kortykosteroidy, a następnie często inhibitory kalcyneuryny, np. cyklosporynę.Modele przedkliniczne badające te leki wykazują zauważalny korzystny wpływ na podocyty lub, w przypadku rytuksymabu, bezpośrednie wiązanie się z podocytami, co może, ale nie musi być związane z jego działaniem terapeutycznym w innych postaciach zespołu nerczycowego. Istnieje literatura dotycząca niemowląt, u których testowano OUN na kortykosteroidach, cyklosporynie lub rytuksymabie, w niektórych przypadkach z widocznymi korzyściami.72-75 ograniczona liczba pacjentów uniemożliwia ostateczne potwierdzenie działania klinicznego, a cała terapia immunomodulująca ma profil zdarzeń niepożądanych. Jeśli diagnoza jest niejasna, zastosowanie immunoterapii do czasu postawienia diagnozy genetycznej jest potencjalnie uzasadnione, ale należy ją przerwać, jeśli nie wykazano korzyści klinicznych.76

ogólnie rzecz biorąc, istnieją dwie główne strategie zarządzania. Obustronna nefrektomia, szczególnie u osób z “ciężką” chorobą lub ze znacznym ryzykiem złośliwym, tj. mutacjami WT1, z wczesnym uwzględnieniem przeszczepu. Jednostronna nefrektomia połączona z medycznymi strategiami anty-proteinurycznymi, w tym ACEi i indometacyną, ze zoptymalizowanym wspomagającym leczeniem nerek.

inne powikłania wynikające z białkomoczu

odżywianie i wzrost

rozwój niedożywienia białkowego jest nieodłączny dla OUN. Zaangażowanie specjalisty pediatrycznego dietetyka nerek w leczenie tych pacjentów jest obowiązkowe i powinno nastąpić natychmiast po podejrzeniu rozpoznania. Dieta o wysokiej kaloryczności i zawartości białka w połączeniu z ograniczeniem płynów i soli są podstawą zarządzania żywieniem.3,14,18,29,58 regularny przegląd dietetyczny wraz ze zmniejszeniem czynności nerek i zmniejszeniem stopnia utraty białka jest podstawą zarządzania. Ważne jest wczesne rozważenie karmienia uzupełniającego, tj. sondy nosowo-żołądkowej, gastrostomii w celu zapewnienia optymalnego odżywiania od najwcześniejszych etapów. Pierwszorzędowym punktem końcowym dla tych pacjentów jest osiągnięcie wzrostu i masy ciała, przy której można je przeszczepić, co minimalizuje ich zachorowalność i śmiertelność.

dostęp naczyniowy

Długotrwały centralny dostęp żylny jest często niezbędny do bezpiecznego regularnego dostarczania albumin dożylnych w fazie znacznego białkomoczu. Obecność centralnego cewnika żylnego wiąże się z ryzykiem zakażenia, krwawienia, przemieszczenia i konieczności znieczulenia w celu wprowadzenia i usunięcia u dzieci.77-79 najbardziej znaczącym ryzykiem w tej konkretnej populacji pacjentów jest zakrzepica-połączenie stosunkowo nadkrzepliwości wtórnej do białkomoczu i obecność ciał obcych w naczyniach zapewnia silny impuls do tworzenia skrzepu; “zaostrzony” skrzep.80, 81 należy rozważyć leczenie przeciwzakrzepowe warfaryną doustną lub podskórną heparyną drobnocząsteczkową. Baza danych wskazująca na preferencje dla któregokolwiek z tych leków nie istnieje i może być kierowana przez preferencje pacjenta/rodziny. Ze względu na utratę anty-trombiny III w moczu, dawka wymagana do osiągnięcia zadowalającego profilaktycznego stężenia antykoagulantów może być kilkakrotnie wyższa niż w innych populacjach pacjentów.

ryzyko infekcyjne

kilka czynników chorobowych predysponuje te dzieci do zwiększonego ryzyka powikłań infekcyjnych, w tym utraty immunoglobulin w moczu, zapotrzebowania na cewnik do żyły centralnej i nieoptymalnego odżywiania. Nie zaleca się dożylnego podawania immunoglobuliny do OUN, ponieważ wewnątrznaczyniowe utrzymywanie się obcych immunoglobulin jest kwestią godzin, co nie przynosi znaczących korzyści.Profilaktyka przeciwko organizmom w kapsułkach jest czasami podawana w postaci regularnej fenoksymetylopenicyliny (“Penicillin V”), chociaż korzyści kliniczne są niepewne.

utrata innych białek związanych z albuminami

utrata globuliny wiążącej tarczycę z moczem prowadzi do czynnościowej niedoczynności tarczycy wymagającej terapii zastępczej tyroksyną.Infantylna hiperbilirubinemia wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia kernicterus z powodu frakcjonalnie większego stężenia bilirubiny wolnej-takie niemowlęta powinny być agresywnie leczone za pomocą fototerapii, w przypadku gdy diagnoza jest rozpoznawana wystarczająco wcześnie. Hiperlipidemia i hipercholesterolemia są powszechne (22) – stosowanie leków obniżających, takich jak statyny, nie ma jeszcze ustalonej roli w OUN.

transplantacja

transplantacja jest głównie lecznicza w większości przypadków wrodzonego zespołu nerczycowego.3,29,48,49,51,57,58,86,87 długotrwałe przeżycie przeszczepu zależy jednak od szeregu czynników przed i przed przeszczepieniem, w tym odpowiedniego wzrostu, aby uwzględnić przeszczep oraz bardzo ścisłego monitorowania i postępowania we wczesnej fazie po przeszczepieniu, w szczególności zakrzepu naczyniowego przeszczepu.

dawstwo związane z życiem od rodzica wiąże się z otrzymaniem przeszczepu z heterozygotycznością dla mutacji sprawczej (jeśli zidentyfikowano). Chociaż istnieją teoretyczne obawy dotyczące tego, w praktyce nie ma dowodów na gorszy wynik przeszczepu lub rozwój “nawrotu” choroby u pacjentów otrzymujących żywą, a nie martwą nerkę dawcy.Bardziej szczegółowa analiza genetyczna dawcy jest sugerowana w mutacji NPHS2, ponieważ wariant pR229Q jest stosunkowo powszechny (~4% populacji) i jest związany z początkiem NS u dorosłych heterozygotów złożonych. W takiej sytuacji należy rozważyć darowiznę od innego dawcy.

odnotowano “nawrót” choroby po przeszczepie, choć w rzeczywistości jest to rozwój innej patofizjologii. W podgrupie pacjentów z mutacją typu fin-major, u których nie występuje ekspresja prawidłowej nefryny, powstaje przeciwciało anty-nefryny, które może powodować nawrót białkomoczu u przeszczepionego pacjenta.Proces ten może być szybki po przeszczepieniu.Pacjenci ci zazwyczaj reagują na klirens przeciwciał z wymianą osocza i przeciwciałami anty-CD20 (np. rytuksymab).

obszary przyszłego rozwoju

poprzednie modele podocytów zostały ograniczone przez brak prawdziwie reprezentatywnej szczelinowej przepony in vitro. Nowatorskie techniki w trójwymiarowych kulturach komórkowych i rozwój “organoidów” są obiecujące dla ciągłych badań mechanistycznych.91,92

wraz z rozwojem naszej wiedzy na temat permutacji genetycznych związanych z OUN, może dojść do przekładu na zindywidualizowane metody leczenia odzwierciedlające rozwój innych schorzeń genetycznych, takich jak mukowiscydoza i młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów. Jako przykład wykazano, że mysie modele zespołu Piersona wykazujące zaburzenia GBM są podatne na leczenie dożylnym ludzkim lm-521, co prowadzi do zmniejszenia uszkodzenia GBM i późniejszej utraty białka.93

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.