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Josivan Gomes Lima1*, Marcel Cat ximo Ferreira dos Santos1, Julliane Tamara Araújo De Melo Campos2

1Departamento de medicina clínica, disciplina de endocrinologia e metabologia. Hospital Universitário Onofre Lopes, da Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN), Natal, RN, Brasil

2Faculty de Ciências da Saúde do Trairi, Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN), Natal, RN, Brasil

Resumo

Congênita Generalizada Lipodistrofia (CGL) é uma rara e grave doença autossômica recessiva. Os doentes são defeituosos no armazenamento de gordura corporal e, consequentemente, depositam gordura nos tecidos ectópicos, principalmente no fígado, e podem desenvolver cirrose. A resistência à insulina é um achado típico, causando diabetes que requer doses diárias elevadas de insulina. No Estado do Rio Grande do Norte, Brasil, temos uma das maiores coortes de pacientes com CGL. Neste artigo, revisamos a fisiopatologia, o quadro clínico e o tratamento desta doença.

introdução

diabetes tipo 2 é um problema de saúde mundial, e geralmente resulta de peso excessivo e aumento da gordura visceral causando resistência periférica à insulina e uma incapacidade do pâncreas para libertar insulina para compensar esta resistência. Outros tipos menos comuns de diabetes ocorrem devido a mutações genéticas específicas, como a lipodistrofia generalizada congênita (CGL), também conhecida como lipodistrofia congênita Berardinelli-Seip (Bscl). CGL é uma doença autossômica recessiva que é classificada em quatro tipos, com base na mutação genética. Os genes alterados desempenham funções essenciais para a formação de adipócitos, produção de lípidos e armazenamento adequado dentro do adipócito. As mutações diminuem o tecido adiposo com a consequente deposição de gordura em locais ectópicos, causando fígado gordo, Alteração do metabolismo dos hidratos de carbono, Resistência grave à insulina com hiperinsulinemia e características acromegalóides, e dislipidemia1-3. A síndrome de CGL tem cerca de 500 casos relatados no mundo. No Brasil, no Estado do Rio Grande do Norte (RN), temos diagnosticado, tratado e seguido 54 casos nos últimos 20 anos 4, 5. Em um estudo descritivo usando dados secundários, estimamos um total de 103 pacientes em RN6. Isto indica uma prevalência muito mais elevada do que a relatada na literatura (1: 1 milhão) 7.

Triacylglycerol formação e armazenamento lipídico gotas

A biossíntese de triglicerídeos e fosfolipídios (Figura 1A) começa com glicerol-3-fosfato acyltransferase (GPAT) acylating o glicerol-3-fosfato na posição 1, formando 1-Acylglycerol-3-fosfato (lysophosphatidic ácido). Segue-se outra fase de acilação na posição dois pela enzima AGPAT (1-Acilglicerol-3-fosfato aciltransferase), originando 1,2-Diacilglicerol-3-fosfato (ácido fosfatídico). É um passo intermediário chave na Via de biossíntese de triglicéridos e fosfoglicéridos. Existem 11 isoformas de enzimas AGPAT, codificadas por diferentes genes4. AGPAT1 e AGPAT2 são os mais extensivamente estudados. O AGPAT1 está presente em níveis elevados de testículos, pâncreas e, em menor extensão, no tecido adiposo e outros tecidos como coração, placenta, cérebro, pulmão, enquanto o AGPAT2 é abundante no tecido adiposo. Nos passos seguintes, a enzima citosólica fosfatase do ácido fosfatídico (PAP ou Lipina) origina 1,2-diacilglicerol, e o 1,2-diacilglicerol aciltransferase (DGAT) forma triacilglicerol4. O ácido fosfatídico e o diacilglicerol também podem originar outros fosfolípidos, tais como cardiolipina, fosfatidilinositol e fosfatidilcolina.

Figura 1. Esquema de síntese dos triglicéridos de acordo com os tipos CGL. A) síntese e armazenagem normais do triacilglicerol (TAG) no adipócito. B) A mutação do AGPAT2 diminui a produção de TAG (alguns ainda são sintetizados sob estimulação de outros AGPATs). C) mutação do gene seipin, diminuição da síntese de marcas e formação e fusão de gotículas lipídicas (LD). D) são necessárias Caveolin-1 e Cavin-1 para a formação e estabilização das caveolae. A mutação na CAV1 (tipo 3) ou na CAVIN1 (Tipo 4) pode causar perda de caveolae na membrana. Nc, nucleus. Reticulum endoplásmico. Mc, mitocôndria. * Lipina é uma enzima citosólica ancorada pela seipina nas urgências.

estas reacções ocorrem no retículo endoplasmático (ER) dos adipócitos, onde uma acumulação progressiva de triglicéridos provoca a formação de pequenas gotículas lipídicas (LD)8. O produto do gene bscl2 é uma proteína transmembranar chamada seipina que causa a fusão de LD pequeno, originando LD grande. A Seipin reside no ER e concentra-se na junção com LD nascente, facilitando o tráfego lipídico entre ER e LD e a incorporação de triglicéridos na LD9. A seipina pode também actuar como âncora ER para a enzima citosólica Lipina 1. Além de ser necessário para a fusão, tamanho e morfologia das gotículas lipídicas, a seipina é também essencial para a adipogénese (via interacção com a Lipina 1) e para os triglicéridos celulares lipolisisis10, 11. A deficiência de seipina impede a diferenciação dos pré-adipócitos em adipócitos e afecta a maturação9 final, tal como demonstrado por estudos em células estaminais mesenquimais com bscl2 eliminado. Os tecidos não adiposos também expressam a seipina, e outras funções devem ser determinadas.Nos adipócitos, as caveolae, que são invaginações especializadas de membrana de 50-100nm, representam 20% da área da membrana plasmática, tornando os adipócitos as células com a maior densidade de caveolae13. A formação de gotículas lipídicas requer uma proteína de membrana (Caveolin – o principal componente das membranas das caveolae) e uma proteína citoplasmática (Cavin-1)14. Os genes CAV1, CAV2, e CAV3 codificar três formas de caveolin com estruturas semelhantes (Caveolin-1, Caveolin-2, e Caveolin-3, respectivamente). Caveolin-1 e Caveolin-2 estão presentes nos adipócitos, fibroblastos e células endoteliais, e Caveolin-3 está presente apenas na esquelético e cardíaco muscle13, 15. Caveolin-1 é o mais importante e o mais estudado. É expressa em duas isoformas diferentes (1a e 1b). A Caveolin-1 é translocada da membrana plasmática para a gotícula lipídica, sendo necessária para o tráfico de lípidos e o metabolismo16. As gotículas lipídicas armazenam triglicéridos após a alimentação e estas moléculas são hidrolisadas em ácido gordo, e libertadas durante o jejum; este mecanismo pode ser regulado pela Caveolin-116. A deficiência de Caveolin – 1 também aumenta a susceptibilidade à morte celular por autofagia17.

o gene CAVIN1 codifica uma proteína citoplásmica chamada caveolae associada à proteína 1 (Cavin-1)14, 16, que é obrigatória para a formação e estabilização das caveolae. Cavin-1 é expressa em adipócitos, células musculares e outras células, e também é essencial na transmissão de sinais originados por caveolae14, 18. O nocaute do gene CAV1 causa uma falta de caveolae em células não-musculares, enquanto o nocaute de CAVIN1 causa a ausência de caveolae em todos os tecidos, incluindo muscle14. A falta de caveolae pode afetar a regulação da lipólise, fluxo de ácidos graxos, síntese de triglicéridos e os sinais de outras vias.

tipos de CGL

com base em alterações genéticas detectáveis, são descritos quatro tipos. Os tipos 1 e 2 são responsáveis por mais de 95% dos casos, e o tipo 2 tem um fenótipo mais severamente afetado. Apenas foi notificado um caso de tipo 3 e cerca de 30 casos de tipo 4.

Figura 2. Mãos de pacientes com CGL tipos 1 e 2. A) e B) visão Anterior e posterior das mãos dos doentes do tipo 1. Aparentemente mãos normais, uma vez que ainda há tecido adiposo mecânico. C) E D) vistas anteriores e posteriores das mãos dos doentes do tipo 2. A gravidade da doença é maior, e a falta de gordura é evidente e facilmente perceptível.

CGL tipo 1. Em 1999, Garg et al. descreveu a mutação dos doentes no cromossoma 9q34 e, três anos depois, Agarwal et al. mostrou AGPAT2 como a enzima afectada por esta mutação 2, 19. Devido à mutação deste AGPAT2, nenhuma ou mínima produção de triacilglicerol ocorre pelo estímulo de outras isoformas. O fenótipo de ratinhos nocaute AGPAT2 é semelhante ao dos seres humanos com tipo CGL, confirmando o papel desta enzima na fisiopatologia 20, 21.

CGL tipo 2. Magre et al. foram os primeiros a identificar a mutação no gene seipin (cromossoma 11q13)3. Mutações (principalmente absurdo) do seipin gene (BSCL2) produzir uma proteína truncada e podem afetar o metabolismo lipídico através de mecanismos diferentes: a) redução em seipin estabilidade; b) redução na capacidade de se ligar lipin 1; e c) a não oligomerize e localizar-se exclusivamente para o ER membrane11. Algumas células ainda são capazes de gerar triacilglicerol e pequenas gotículas lipídicas, mas grandes gotículas lipídicas estão ausentes devido à perda da capacidade de fusão destas pequenas gotículas lipídicas. Há também uma falha na expressão de adipogenic fatores, tais como o receptor activado receptor gamma (PPARG), bem como a adiponectina e o adipócito ácido graxo proteína de ligação (FABP4)11, 16. A deficiência de seipina prejudica a adipogénese, aumenta a lipólise e previne a acumulação de triglicéridos nos adipócitos.

CGL tipo 3. Este tipo foi descrito recentemente num doente que, apesar de ter fenótipo CGL, não tinha mutações nos genes AGPAT2 ou BSCL222. Ratinhos com mutação na Cav1 são resistentes à obesidade induzida pela dieta e têm resistência à insulina, hipertrigliceridemia, diminuição da adiponectina, redução da massa adiposa e pequenos adipocites16. Depois de escolher genes candidatos com base em estudos em ratos, Kim et al. confirmou a presença de uma mutação sem sentido no gene caveolin-1 (CAV1), no cromossoma 7q3122.

CGL Tipo 4. Neste é um tipo raro o gene afetado é o CAVIN1, que codifica a proteína Cavin-1. Em humanos, tem sido relatado em pacientes com lipodistrofia congénita generalizada e distrofi15, 23.

recentemente, mutações nos genes PCYT1A e PPARG também foram descritas causando lipodistrofi24, 25.Características clínicas

características clínicas

CGL os doentes apresentam habitualmente facias acromegalóides, acantose nigricanos, febomegalia, hepatomegalia e hipertrofi5 muscular, 26, 27. Vários autores citam hérnia umbilical como um achado clínico da síndrome26. Avaliamos a frequência da mesma em nossa série de pacientes, e nenhum deles apresentou esta mudança 28. Na verdade, a ausência de tecido adiposo periumbílico causa protrusão da cicatriz umbilical, e isso pode ser erroneamente diagnosticado como um hernia28, 29.Uma vez que os adipócitos não conseguem armazenar adequadamente a gordura, acumula-se noutros tecidos, como o fígado e os músculos, causando uma resistência grave à insulina. A densitometria óssea (DXA)pode apresentar densidades minerais ósseas normais ou elevadas 30 e reduzir a gordura corporal total (geralmente inferior a 6%) 27. Como consequência da baixa gordura corporal, a adiponectina sérica e a leptina são baixas em too27. Como a leptina é essencial no controle da fome, estes pacientes tipicamente têm hiperfagia, que é facilmente aparente desde a infância. A adiponectina desempenha um papel importante como sensível à insulina, e a sua falta agrava a resistência à insulina. Apesar disso, inicialmente, a glicose e a hemoglobina glicosilada são normais à custa de níveis de insulina muito elevados. A Diabetes geralmente começa na puberdade; em nossa série, a idade média de início foi de 15,8±7,1 anos. Inicialmente, são controlados com medicamentos orais, necessitando de doses elevadas de insulina em alguns anos 27. A hipertensão Arterial ocorre em um terço dos pacientes27.Existem algumas características clínicas específicas para cada tipo de CGL. Pacientes com tipo 1 ainda apresentam gordura adiposa mecânica, especialmente nas palmas das mãos, solas, orbitais, regiões peri-articulares 31. Em contrapartida, os doentes do tipo 2 apresentam ausência de tecidos gordos metabólicos e mecânicos. A seipina é altamente expressa no cérebro e no cerebelo e também está envolvida na regulação das funções neurais. Mais de metade dos pacientes do tipo 2 têm alguma deficiência cognitiva1, 8. Os tipos 3 e 4 têm preservação da gordura mecânica e da medula óssea, e o tipo 4 tem fraqueza muscular associada à alta creatina cinase sérica e instabilidade15.Existem também características clínicas específicas para o género. Ovários policísticos e amenorréia são comuns 32. Os ciclos menstruais normalmente voltam ao normal com a utilização de metreleptina, provavelmente devido à melhoria da sensibilidade à insulina e à restauração da pulsatilidade32. Os homens do tipo 2 podem ter teratozoospermia devido à falta de seipina nas células germinais33.

hipertrigliceridemia ocorre desde os primeiros anos de vida e pode causar pancreatite aguda. HDL é geralmente inferior a 30 mg / dL. A elevação das enzimas hepáticas é também uma descoberta precoce e provém da deposição de gordura no fígado. A redução progressiva das plaquetas séricas sugere agravamento da doença hepática e provável cirrose 34.Como Cavin – 1 está presente nas células musculares, os doentes com tipo 4 apresentam fraqueza muscular ligeira e creatina cinase15 elevada.

a esperança de vida, principalmente no tipo 2, é substancialmente diminuída, com a morte não raro ocorrendo antes da idade de 30 anos (experiência pessoal baseada em 20 pacientes que morreram nos últimos 19 anos). As causas de morte estão relacionadas com diabetes (insuficiência renal, morte súbita), fígado (cirrose, hemorragia digestiva) ou infecções.

diagnóstico e tratamento

o diagnóstico da CGL baseia-se em dados clínicos: características acromegalóides, acantose nigricanos, redução da gordura corporal total, hipertrofia muscular e protrusão da cicatriz umbilical. Além disso, dados laboratoriais podem mostrar diabetes com resistência grave à insulina e hipertrigliceridemia. Os testes de imagem podem ajudar a identificar depósitos ectópicos de gordura principalmente no fígado e pâncreas (esteatose hepática com hepatomegalia e esteatose pancreática). A DXA pode confirmar a baixa gordura corporal e a alta densidade óssea 30.

o tratamento com CGL consiste num controlo rigoroso da dieta com a diminuição da ingestão de gordura, principalmente, triglicéridos e alimentos com um índice glicémico elevado para prevenir e controlar as comorbidades29. No entanto, a dieta ideal é um objetivo desafiador a alcançar por causa do aumento do apetite e da restrição severa defendida. A actividade física deve também ser encorajada a melhorar o controlo das co-morbilidades, excepto nos doentes com contra-indicações, tais como cardiomiopatia grave.

no que respeita ao tratamento medicamentoso, estes doentes podem ser tratados com os medicamentos habituais para diabetes, hipertensão e dislipidemia. A primeira opção para o tratamento da diabetes e resistência à insulina é a metformina, mas normalmente não é suficiente. Ao contrário do tratamento da lipodistrofia parcial, as tiazolidinedionas devem ser utilizadas com caution29. São utilizados outros agentes antidiabéticos orais, mas não foram especificamente estudados em doentes com CGL. Existem dados em animais que sugerem que a utilização de inibidores da SGLT2 (dapagliflozina) pode ter benefícios na prevenção da cardiomiopatia35; são necessários estudos para confirmar este facto em seres humanos. À medida que a doença progride e ocorre resistência grave à insulina, são necessárias doses diárias elevadas de insulina. A falta de tecido adiposo subcutâneo é um problema na administração das doses elevadas de insulina. Pode ser necessário administrar mais insulina concentrada (U-300 ou U500) 36. Estes doentes apresentam dislipidemia grave, principalmente devido ao aumento dos triglicéridos e HDL Baixos, pelo que a utilização de fibrato é por vezes necessária para prevenir pancreatite aguda. Além disso, devido ao elevado risco cardiovascular destes doentes, deve ser considerada a intervenção com uma estatina e os objectivos das LDL ou não HDL devem ser estrict29.

as injecções diárias de metreleptina causam uma diminuição significativa do apetite e trazem benefícios pela redução da glicemia, triglicéridemia e das enzimas hepáticas. É notável, especialmente em crianças, a redução da circunferência abdominal, provavelmente devido a uma redução de hepatomegalia.

conclusão

CGL é uma doença rara e grave que pode ocorrer com diabetes (geralmente requerendo doses elevadas de insulina) e morte precoce. O fenótipo do paciente é bastante característico, exigindo, no entanto, o conhecimento da síndrome pelos profissionais de saúde para fazer um diagnóstico precoce. Metreleptina parece ser a única medicação no momento que pode modificar a história natural da doença.

conflito de interesses: nenhuma.

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