avanços em antagonistas patenteados do receptor CB1 para obesidade

a obesidade está se transformando em uma preocupação global e precisa ser tratada seriamente. Estima-se que mais de 1,9 bilhões de adultos tenham excesso de peso e que mais de 650 milhões de pessoas sejam obesas. Surpreendentemente, a obesidade e o excesso de peso matam mais pessoas do que o problema do peso inferior . Opções farmacológicas limitadas para o tratamento da obesidade podem ser uma razão para um maior número de mortes.

o controlo da dieta, do exercício, dos medicamentos e da cirurgia invasiva são algumas das estratégias actuais utilizadas para o controlo da obesidade. Todas estas estratégias são eficazes, mas todas sofrem de um ou outro problema. O procedimento mais recente, “embolização arterial bariátrica” é considerado uma alternativa ao resto de outros métodos de controle, em que a artéria principal que fornece sangue para o fundus é bloqueado. Isso reduz o fornecimento de sangue para o fundus reduzindo a libertação de hormônio peptídico, ghrelin que funciona no hipotálamo, reduzindo, em última análise, o sentimento de fome . Um novo dispositivo também está sendo projetado tendo a capacidade de bloquear o fluxo de calorias para o corpo, esvaziando parcialmente o estômago. Também é aprovada a utilização de balões gástricos. Novas formulações estão sendo preparadas com fentermina de baixa dose e lorcaserina de libertação prolongada para melhorar a eficácia destes medicamentos. Infelizmente, tudo isto provou ser uma solução temporária para o problema crónico da obesidade .

Actualmente, apenas cinco medicamentos/formulações aprovados estão disponíveis para o controlo da obesidade. O orlistato é um inibidor da lipase pancreática de Acção periférica, conhecido por reduzir a absorção de gordura ingerida, mas sofre de efeitos secundários gastrointestinais. O Qsymia® é uma combinação de amina fentermina simpaticomimética supressora do apetite e topiramato anticonvulsivante. Contrave® é outra combinação de dois fármacos, bupropiona, um inibidor da recaptação da dopamina e norepinefrina e naltrexona, um antagonista dos receptores opióides utilizado no tratamento da dependência. A lorcaserina é um agonista selectivo do receptor da serotonina 2C (5HT-2c), responsável pela estimulação dos receptores 5HT-2c no centro de controlo do apetite do cérebro. E a última é liraglutida, um agonista do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon . Embora estas cinco drogas / formulações sejam aprovadas para o efeito, não são assim tão eficazes. Assim, estão a ser envidados esforços para a descoberta de novos agentes anti-obesidade com maior eficácia e perfil de segurança.

Rimonabant, uma seletivo CB1 endocanabinóides antagonista do receptor, desenvolvido pela Sanofi–Aventis (Paris, França) como Acomplia® foi aprovado para o mercado Europeu no ano de 2006 para o tratamento da obesidade, mas ele teve que ser retirado dentro de um período de 2 anos, devido aos seus efeitos colaterais psiquiátricos. Em 8 de outubro de 2010, o Abbott Laboratories (IL, EUA) anunciou a retirada da sibutramina, um inibidor duplo da recaptação da serotonina-norepinefrina do mercado DOS EUA devido ao seu risco aumentado de acontecimentos cardiovasculares adversos e à sua baixa eficácia .

Receptor Do Canabinóide 1: um alvo para o tratamento da obesidade

o sistema endocanabinóide está envolvido na regulação do metabolismo e homeostase energética . Os receptores canabinóides 1 (CB1) e canabinóides 2 (CB2) são membros da superfamília de receptores acoplados à proteína G. Os receptores CB1 centrais estão bem distribuídos no hipotálamo. Os sinais orexigênicos/anorexigênicos são regulados pelos receptores centrais CB1, modulando assim o equilíbrio energético e comportamento alimentar que, em última análise, controla a ingestão de alimentos. Os receptores CB1 são distribuídos em tecidos periféricos como o intestino, fígado, hepatócitos e tecidos adiposos brancos. O receptor CB1 também controla várias funções cognitivas, motoras, emocionais e sensoriais, e medeia a libertação de neurotransmissores . A obesidade induzida pela dieta é observada devido à síntese de ácidos gordos, iniciada pela activação dos receptores CB1 hepáticos, provando que os receptores CB1 periféricos também estão envolvidos na obesidade .

a concepção de antagonistas seguros dos receptores CB1

a retirada de rimonabant devido aos seus efeitos secundários psiquiátricos teve um impacto negativo no programa de investigação envolvendo a descoberta de novos antagonistas dos receptores CB1 tipo rimonabant. Recentemente, esta tendência mudou e os investigadores começaram a concentrar–se no desenvolvimento de antagonistas dos receptores CB1 com capacidade limitada ou nula de atravessar a barreira hemato-encefálica . Para evitar efeitos psiquiátricos adversos, um composto precisa ser projetado de uma forma que seja menos hidrofóbico e de natureza mais polar para torná-lo impenetrável no SNC e permanecer localizado apenas nos tecidos periféricos . JD5037, um agonista inverso CB1R e AM6545, um antagonista neutro são compostos interessantes, Uma vez que estes são perifericamente restritos e retêm a capacidade de reduzir a obesidade sem ter efeitos colaterais centrais. A administração crónica de JD5037 é considerada mais eficaz do que o AM6545 na diminuição da ingestão de alimentos, peso corporal e adiposidade sem entrar no cérebro. Isto faz do JD5037 um agente anti-obesidade ideal que reduz o risco cardiometabólico. A área de superfície polar e a hidrofobicidade governam principalmente a difusão passiva de uma molécula através da barreira sangue–cérebro. Compostos com área de superfície polar <60Å poderiam facilmente penetrar na barreira hemato–encefálica. Assim, estão sendo feitos esforços para projetar compostos com mais área de superfície polar, de modo que um composto é restrito à região periférica apenas abolindo os efeitos colaterais do SNC .

antagonistas patenteados do receptor CB1

antagonistas do receptor CB1 descobertos na última década foram patenteados por diferentes grupos, nomeadamente Jenrin Discovery (PA, EUA), Sanofi–Aventis, Solvay Pharmaceuticals, Green Cross Corporation (Coreia do Sul), Mitsubishi Tanabe Pharma (Japão), Merck e Co. (NJ, USA), Merck Sharp & Dohme Corp., 7TM Pharma (Denmark), Eli Lilly and Company (IN, USA), Schering Corp. (NJ, USA), University of Connecticut (CT, USA), Amorepacific Corporation (Seoul, South Korea) e AstraZeneca AB (UK). Estes grupos têm compostos patenteados com azetidina, azul, imidazol, immidazolina, morfolina, piperazina, pirrole, pirazole, pirazolina, piridina, piridina, pirimidina, purina, tiofeno e andaimes triazólicos . Alguns compostos importantes de cada categoria são destacados nas seguintes secções.

US-based Jenrin Discovery has a long-standing research program for identifying peripherally restricted CB1 receptor antagonists. Esta empresa tem apresentado o maior número de patentes relacionadas com os antagonistas dos receptores CB1 cobrindo compostos de pirazole série de patentes WO2009/033125A1, romance sulfonamida e carboxamida contendo pyrazoline de derivados de patente US2007/0259934A1, substituído N-fenil-5-fenil-pyrazolin-3-ylamides em patente US2009/0286758A1 e diastereomeric pyrazoline derivados em três diferentes patentes WO2014018695A1, US8680131B2, US20140031404A1. Derivados de purinas novas em patentes US20100041650A1 e US8252791B2 também foram reivindicados. As aminoazetidinas substituídas são reivindicadas na patente US20110160179A1 como antagonistas dos receptores CB1 de atuação periférica com menos ou nenhum efeito colateral do SNC. Embora Jenrin Descoberta foi patenteada alguns purina-compostos contendo, um grupo de pesquisa da Research Triangle Institute tem também patenteado perifericamente restrito difenil derivados de purina na WO2013/123335A1, tendo composto de N-(1-(8-(2-clorofenil)-9-(4-clorofenil)-9H-purin-6-il)piperidin-4-il)-2-cyclohexylacetamide com um Ki valor de 0.00193 µM e razão selectividade (CB1 / CB2) de 1223, como o composto mais potente entre os derivados de purina patenteados.

Sanofi, uma multinacional farmacêutica francesa anteriormente conhecida como Sanofi–Aventis, tem o segundo maior número de patentes após a descoberta de Jenrin, nos antagonistas dos receptores CB1. A equipa da Sanofi alegou uma série de novos derivados tiofeno-2-carboxamida na patente US2011/0183960A1 com 1-({4-(2,4-diclorofenil)-5–2-tienil}carbonil)-4-fenilpiperidina-4-carboxamida com um valor IC50 de 0,5 µM como o composto mais potente. Derivados de pirrol foram patenteados em WO2009/141532A2, WO2009/141533A2, US2011/0144157A1, US2011/0152320A1, US8383666B2 e US8680102B2. Entre os derivados contendo pirrole, o composto mais ativo, 1–1-metil-1H-pirrole-2-carbonil]-4-(4-fluorobenzilamino)piperidina-4-carboxamida, mostrou um valor de CI50 de 0,5 µM. Em 26 de agosto de 2010, a Sanofi-Aventis apresentou uma patente US2011 / 0053908A1, que foi publicada em 3 de Março de 2011. Nesta patente, derivado de azetidina 4 — 2-trifluorometilbenzonitrilo mostrou a maior atividade com um valor Ki de 0.002 µM.

In the patents WO2012 / 030170A3 and US2013 / 0158025A1, South Korea-based Amorepacific Corp. claimed novel pyrazolopirimidine derivatives as periperally acting CB1 receptor antagonist. Entre a série apresentada, ((S)-1-(3-(4-chlorophenyl)-7-(3-fluorophenyl)-2-(methoxymethyl)pyrazolopyrimidin-5-yl]pyrrolidin-2-yl) o metanol mostrou um valor de IC50 de 0.004 µM. 4-metil-4,5-di-hidro-1H-pirazole-3-carboxamida como antagonista neutro do canabinóide CB1 foi patenteado em duas patentes diferentes, WO2009/124950A2 e US2011/0028517A1, por um grupo de investigação de Espanha, Laboratorios Del Dr Esteve. No ano de 2007, a AstraZeneca AB patenteou derivados de benzimidazol como antagonistas CB1 em WO2007 / 145563A1. Entre as séries notificadas de compostos, a 1-({2-terc-butil-1–1H-benzimidazole-5-il}carbonil)-n-ciclopropilpiperidina-3-carboxamida demonstrou a actividade mais elevada com valor Ki de 0, 01917 µM. Um grupo de Eli Lilly & Co. ter patenteado 1,5-difenil-pyrrolidin-2-aqueles em patentes WO2008/070305A2, WO2009/131815A1, US2011/0034484A1, US8168659B2 e US8420654B2. Composto (3R, 5R)-3–5–1-(4-cloro-fenil)-pirrolidina-2-ona apresentaram a actividade mais elevada com um valor de Ki de 0.00091 µM com taxa de selectividade (CB1/CB2) superior a 15 000.

Cruz Verde Corporation, conhecido como GC Pharma, um Sul-coreano, empresa biofarmacêutica patenteou vários pirazole compostos contendo como receptores CB1 inverso agonistas/antagonistas para o tratamento da obesidade e a obesidade relacionada com distúrbios metabólicos através WO2008/039023A1, US2008/0081812A1, WO2009/078498A1, WO2010/035915A, US7875647B2 e US8309584B2. O mais potente composto, 2-(2-(2-chloropheyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-(methylsulfonyl)-2H-pyrazol-5-yl)-5-(1-trifluoromethylcyclobutyl)-1,3,4-tiadiazole mostrou um valor de IC50 de 0.87 nM. No ano de 2008, o mesmo grupo também patenteou alguns derivados heteroaril imidazole como antagonistas do receptor CB1 na patente WO2008 / 105607A1. 1-((2-(2,4-Dichlorophenyl)-1-(4-chlorophenyl)-4-(5-(1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1H-imidazol-5-yl)methyl)-1H-1,2,4-triazole o mais potente composto de ter oxadiazole anel na quarta posição do imidazol, mostrou um valor de IC50 de 1.114 nM. Outro Sul-Coreano, Hanmi Pharm. Emissao. patenteou alguns novos derivados 1,5-diaril-4,5-dihidro-1H-pirazole-3-carboxamina no ano de 2014. De acordo com a patente WO2014/208939, os compostos inventados mostraram atividade Antagonista dos receptores CB1 com alta seletividade para os tecidos periféricos. Composto (2S)-1-(4-chlorophenyl)-N'((4-chlorophenyl)sulfonyl)-5-(2-thiophenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboximidamido)-3-methylbutanamide mostrou um valor de IC50 de 3 nM. Janssen Pharmaceutica NV Janssen Research and Development, uma parte da Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development patented tetrahidro-lH-1,2,6-triaza-azulenes in patent US8012957B2 as CB1 receptor antagonistas. Composto (8E)-1-(2,4-dichloro-phenyl)-8-(4-fluoro-benzylidene)-3-(piperidin-1-ylcarbamoyl)-4,5,7,8-tetrahydro-1H-1,2,6-triaza-azulene-6-ácido carboxílico tert-butil éster mostrou que 52% de inibição na concentração de 0,2 µM.

nas patentes US2010 / 0029697A1 e US2010 / 0063032A1, Merck and Co. Inc., reivindicou derivados piridopirimidina substituídos. O composto mais potente da série, 2-terc-butil-7-(2-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-4-(4-fluorofenil)piridopirimidina, mostrou um valor IC50 de 0,0006 µM. Em outra patente WO2008 / 094476A1, piranopiridinas substituídas foram reivindicadas. Derivados substituídos de 3-alquilazetidina também foram patenteados exibindo atividade central em patentes US20070123505A1 e US7906652B2. O composto 3 — 2-metilpropil] azetidin-1-il)metil]benzo-nitrilo exibiu um valor de CI50 inferior a 1 µM com selectividade 100 vezes superior. In the year 2009, UK-based Vernalis Research Ltd has also patented azetidina carboxamide derivatives in EP1620395B1. Na série, o composto 3 — N-(terc-butil)azetidina-1-carboxamida mostrou um valor Ki de 0, 0006 µM. Merck and Co. Inc., também reivindicaram piperazinas sulfoniladas como moduladores do receptor canabinóide-l na patente US2009/0247499A1. O composto mais potente 4-(4-trifluorometilfenil-acetil)-1-((3-ciclopropil-5-trifluorometil-fenil)sulfonil)piperazina ofereceu um valor de CI50 de 0,00124 µM. Uma equipa da Merck Sharp & Dohme Corp. (anteriormente conhecida como Schering Corporation) operando como uma subsidiária da Merck & Co. Inc., reivindicaram algumas furopiridinas substituídas na patente EP2146997B1. O mais potente composto, N-(6-(2-chloro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl)-5-(4-chlorophenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furopyridine-3-yl)-2-hydroxyacetamide foi encontrado para ter um valor de IC50 de 0,4 nM.

Dinamarca-baseado empresa de biotecnologia 7TMN Pharma A/S, de suas patentes WO2008/059207A1, US8173680B2, US2010/0292273A1, WO2008/074982A1 e US8124634B relatou moduladores de receptores de canabinóides com um pirazole andaime como perifericamente agindo compostos. O mais potente composto, entre eles 1-(2,4-diclorofenil)-5-(4-(4-cyanobut-1-ynyl)fenil)-4-mercapto-N-(piperidin-1-il) – 1H-pirazole-3-carboxamida um Ki valor de 0,35 nM com seletividade proporção variando de 22 a 480 para os receptores CB1. No ano de 2010, pesquisadores da Universidade Nacional de Tsing Hua em sua patente, US20100144734A1 reivindicaram derivados de 1,2,3-triazole como novos antagonistas dos receptores canabinóides-1. 2-(4,5-Bis(2,4-diclorofenil-2h-1,2,3-triazol-2-il)-N-(4-fluorobenzil)acetamida mostrou a actividade mais elevada da série com um valor IC50 de 11,6 nM, com selectividade significativa para o CB1 em relação ao CB2.

Solvay Pharmaceuticals BV, um grupo de empresas sediadas na Bélgica alegou derivados de 1H-1,2,4-triazole-3-carboxamida como antagonistas dos receptores CB1 na patente EP1542678B1. The same group has also claimed 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives in EP1713475B1, 3,4-diaryl-(1H)-pyrazole-1-carboxamide derivatives in WO2010/012797A2, (5R)-1,5-diaryl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboxamidine derivatives in US2011/0053983A1, as CB1 receptor antagonists. The most potent compound (4S,5S)-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-4-mercapto-N-(2,6-dimethylpiperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide among them showed the highest activity with an IC50 value of 7.52 nM. Solvay Pharmaceuticals BV também reivindicou em suas patentes, US7495108B2 e EP1725536B1, derivados de imidazolina com atividade antagonista do CB1. O composto mais potente, 1-(4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-n-Ciclo-hexil-4,5-dihidro-1H-imidazole-4-carboxamida, revelou um valor pA2 de 7,7.

Schering Corporation afirmou diaryl morpholine derivados em dois diferentes patentes em outras palavras, WO2008/130616 A2 e US2010/0197564A1 e substituído piperazinas em outra patente, WO2009/005645A1, como antagonistas dos receptores CB1. Os derivados de diaril morfolina 2-(5-(2,4-diclorofenil)-4-(4-clorofenil)morfolin-2-il)-n-(piridin-3-sulfonil)etanamina mostraram a maior atividade com um valor Ki inferior ou igual a 0,025 µM.Tanabe Seiyaku Co. Ltd, uma empresa Japonesa na patente WO2007/046548A1 e Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation nos patentes US8188097B2, EP2520577A1, WO2008/004698A3, US2009/0258867A1 e EP2035427 divulgadas pyrazolopyrimidine derivativos como antagonistas de receptores de canabinóides. O composto mais potente entre as séries reportadas mostrou um valor IC50 inferior a 0.01 µM com uma razão de selectividade CB1/CB2 superior a 500.

the University Court of the University of Aberdeen(Aberdeen, UK) in the patent WO2012/117216A1 discovered N-(arylalkyl)-1H-indole-2-sulfonic acid amides as canabinoid receptor allosteric modulators. O composto N-((4′-fluorobifenil-4-Il)metil)-1H-indole-2-sulfonamida demonstrou um valor de CI50 de 0, 001 µM.

Board of Trustees of the University of Arkansas (AR, USA) in the patent WO2013/106349A1 claimed aminoalkylindole containing derivatives as neutral CB1 receptor antagonist. (1-butil-7-metoxi-3(naftalen-1-ilmetil)-1H-indole mostrou um valor de Ki de 15,4 nM. University of Arkansas and the University of Kansas (KS, USA) claimed in their patent US2015/0266820A1 some aminoalkylindoles and related compounds as neutral CB1 receptor antagonist for the treatment of obesity. In the patent WO2012 / 160006A1, NIH and Medical Research has claimed some steroidal compounds as CB1 receptor antagonist. Verificou-se que a Metilpregnenolona é mais eficaz do que a pregnenolona como antagonista dos receptores CB1.

the USA, represented by the Secretary, Department of Health and Human Serv., A Bethesda patenteou derivados de 4,5-di-hidro-1H-pirazole-1-carboximidamida em duas patentes diferentes, US2016/0257654A1 e WO2017/151802A1. O derivado mais potente entre as séries de compostos relatados mostrou um valor Ki de 2,7 nM.

No ano de 2012, os investigadores de NÓS baseado Universidade de Connecticut reivindicada na patente US2012/0046280A1 heteropyrrole análogos, tais como imidazólicos, thiazoles, oxazoles e pirazóis ter CB1 e/ou receptores de canabinóides CB2 modulando a atividade. Os compostos patenteados estavam tendo seletividade para os receptores CB1 ou CB2, como antagonistas neutros, atuando preferencialmente nos receptores CB1 no sistema nervoso periférico, e/ou atuando como doadores de óxido nítrico.Em resumo, se olharmos para trás para a viagem dos antagonistas dos receptores CB1 como agentes anti-obesidade seguros a partir de rimonabant, os investigadores exploraram uma grande variedade de andaimes heterocíclicos levando à apresentação de um grande número de pedidos de patente. A fim de modificar a permeação do SNC, a área da superfície polar das moléculas resultantes foi melhorada levando à melhoria das concentrações séricas e cerebrais dos compostos de ensaio. A taxa de seletividade CB1/CB2 também foi melhorada para um grande número de compostos de ensaio sintetizados. Infelizmente, o sucesso tem iludido os pesquisadores, como de agora, como nenhum dos antagonistas dos receptores CB1 entraram no mercado, mas é uma questão de tempo quando nós provar os frutos deste labutando de investigação e ter um perifericamente agindo antagonista de receptores CB1 como um eficaz medicamento contra a obesidade.