Clozapina e agranulocitose em Espanha: temos uma população mais segura? De 5 anos, hematológico de acompanhamento | Revista de Psiquiatría y Salud Mental (Edição em inglês)

Introdução

Clozapina, um antipsicótico de segunda geração, é o tratamento de escolha para pacientes com esquizofrenia refratária, como tem provado ser mais eficaz do que outros antipsicóticos, ambos típicos e atípicos.1-7 descoberto em 1958, foi o primeiro antipsicótico atípico, eficaz no tratamento de sintomas esquizofrênicos positivos e negativos,8,9 que, além de seu perfil favorável em relação aos efeitos adversos extrapiramidais, gerou grandes expectativas no mundo científico e clínico na época. No entanto, o seu desenvolvimento e comercialização foram interrompidos em 1975, devido à informação relativa a doentes que desenvolveram agranulocitose na Finlândia durante o tratamento com clozapina.Nos últimos anos, foram realizados estudos com monitorização do sangue que mostraram resultados clinicamente favoráveis.7, 12 o uso da clozapina foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) em 1990 como tratamento exclusivo para pacientes com esquizofrenia resistente, que também seriam sujeitos a monitoramento rigoroso do sangue. Desde então, a clozapina foi progressivamente reintroduzido em 1993, sob estritas condições definidos pelo Ministério da Saúde, que o segurado, seu uso controlado, limitando suas aplicações e execução de uma rigorosa seleção de contagem diferencial de células brancas antes de iniciar o tratamento, semanalmente, durante as primeiras 18 semanas e mensalmente após o que (Figs. 1 e 2).

Figura 1.

Contagem de glóbulos brancos durante as primeiras 18 semanas (n=231).

(0.12MB).

Figura 2.

Contagem de 18 semanas (n=231).

(0.28 MB).

A incidência de agranulocitose e neutropenia show marcado variações, dependendo do tamanho da amostra e o local em que o estudo foi concluído.Nos grupos de acompanhamento com um tamanho de amostra maior, foi observada uma incidência de aproximadamente 1% e 3% para a agranulocitose e neutropenia, respectivamente.14-16 dos casos de agranulocitose, 95% apareceram nos primeiros 6 meses de tratamento, com o risco de ser ainda maior nos primeiros 3 meses.O mecanismo exacto pelo qual a clozapina induz a agranulocitose não é completamente claro. Há evidências de que envolve uma reação imunomediada17 e que certos fatores como etnia e idade das populações estudadas poderiam intervir.14-16, 18-21 percebemos como este medicamento é importante para o tratamento de pacientes resistentes e quão poucos dados sobre o risco de agranulocitose há em nossa população. Consequentemente, num esforço para avaliar o risco de desenvolvimento de discrasias sanguíneas, preparámos este acompanhamento prospectivo de 5 anos de uma coorte de doentes em tratamento na clínica clozapina (Tabelas 1 e 2).

Métodos e materiais

O estudo envolve uma coorte de pacientes tratados com a Clozapina Clínica de atendimento Ambulatorial no Instituto de Neurociência do Hospital Clínico de Barcelona. Os doentes cumpriram os critérios definidos pela DCI-10 para o diagnóstico de esquizofrenia, perturbação esquizoafetiva ou perturbação bipolar com sintomas psicóticos. Iniciaram o tratamento com clozapina devido à sua resistência ao tratamento antipsicótico anterior. Esta resistência é definida pela persistência de sintomas psicóticos, apesar consecutivos de tratamento com doses terapêuticas de 2 antipsicóticos, administrado dentro de 6 meses de cada um; ou também pela intolerância ao tratamento com outros antipsicóticos, devido à adversos graves ou intratáveis reações neurológicas (os sintomas extrapiramidais ou discinesia tardia).

para estes doentes, foi realizada semanalmente uma contagem de glóbulos brancos e uma contagem absoluta de neutrófilos, de acordo com os regulamentos actuais, durante as primeiras 18 semanas de tratamento e mensalmente.As concentrações plasmáticas de clozapina e norclozapina foram determinadas por cromatografia líquida de alta resolução num subgrupo de 112 doentes. Incluímos todos os pacientes que se juntaram ao estudo após a técnica estar disponível em nosso laboratório neste subgrupo.

com referência às avaliações do sangue, consideramos como critérios de inclusão que os casos tiveram pelo menos 4 meses de acompanhamento em nosso centro, e não menos de 24 meses de acompanhamento para esses casos a partir de outro centro. Foram também incluídos os doentes que iniciaram o tratamento com clozapina antes da entrada em vigor dos regulamentos que ditam o procedimento de acompanhamento.22

para efeitos deste estudo, as definições utilizadas para a leucopenia, neutropenia e agranulocitose são as internacionalmente aceites. Leucopenia foi definido por uma contagem de glóbulos brancos em menos de 3×109/L e a neutropenia foi uma contagem de neutrófilos entre 0,5×109/L e 1,5 x 109/L. Agranulocitose foi definida como uma contagem de granulócitos menor que 0,5 x 109/L. Do mesmo modo, as definições de neutrófilos e leucocitose foram uma contagem de neutrófilos inferior a 7, 5×109/L e uma contagem de glóbulos brancos inferior a 11, 5×109/L, respectivamente. Neste estudo, o critério do tempo foi definido como 3 contagens anormais consecutivas durante o acompanhamento semanal e 2 durante o acompanhamento mensal.

para a análise das diferenças nos valores dos neutrófilos e dos glóbulos brancos nas determinações efectuadas, desde a medida inicial até às medidas seguintes, foi utilizada a análise da variância para as medidas repetidas. Para determinar os pontos onde ocorreram diferenças significativas, foram calculados contrastes que foram a priori dentro dos indivíduos, comparando cada determinação com a inicial.

resultados

a amostra consistiu em 271 doentes, 63,5% dos quais eram do sexo masculino. A Idade Média foi de 32,3 anos (desvio padrão 10,5), com um intervalo que passou de 18,2 para 78,7 anos. As doses administradas de clozapina durante o período de acompanhamento situaram-se entre 25 e 600 mg/dia. A dose média administrada foi de 227, 6 mg/dia (DP 118, 7) e a mediana foi de 200 mg/dia.

As concentrações plasmáticas de clozapina e norclozapine foram monitorados em um subgrupo de 112 pacientes da coorte, composto por 38 fêmeas, com uma dose média de 207.6 mg/dia e 74 homens com uma dose média de 256mg/dia. As concentrações plasmáticas de clozapina e norclozapine foram 239.1 ng/ml e 138.2 ng/ml, respectivamente, para mulheres, e 274.7 ng/ml e 166.3 ng/ml, respectivamente, para homens.

do total De 231 casos que completaram as primeiras 18 semanas de follow-up, 3 casos de leucopenia (1.3%), 7 casos de neutropenia (3.0%) e nenhum caso de agranulocitose foram observados.O aumento acentuado do número de neutrófilos e leucócitos durante as primeiras semanas atraiu a atenção. Este aumento atingiu o seu ponto máximo entre a segunda e a terceira semana, com uma diferença significativa entre estas contagens e a contagem de base. Após este ponto, a contagem começou a diminuir progressivamente até que a diferença se tornou significativa durante as últimas 4 semanas para os neutrófilos e durante as últimas 10 semanas para os glóbulos brancos.

durante os 2 anos seguintes de acompanhamento, esta diferença manteve significado (P

0.005 de acordo com o vestígio de Pillai), embora as contagens tendessem a estabilizar. Foi observado um novo caso de leucopenia e neutropenia da amostra total (n=120).

tivemos um acompanhamento mensal completo das contagens hematológicas durante 5 anos para 69 doentes. Durante estes anos, não foram observados novos casos de leucopenia ou neutropenia e a curva da contagem tendeu a nivelar-se para os limites.

dos 2 casos mencionados, decidimos suspender o tratamento em 1 deles num esforço para manter o número de neutrófilos baixo e, no outro, devido ao aparecimento de crises epilépticas simples.

discussão

na coorte de doentes tratados com clozapina, observou-se uma prevalência de neutropenia de 3%, concentrada nos primeiros meses de acompanhamento, o que concorda com os dados publicados por outros autores.Nenhum doente apresentou agranulocitose.

a maioria dos doentes na amostra teve um diagnóstico de psicose resistente ou apresentou efeitos adversos significativos associados à utilização de outros tratamentos antipsicóticos.

as estimativas sobre a prevalência de esquizofrenia resistente variam dependendo da sua definição, mas estima-se que entre um quinto e um terço dos doentes com esquizofrenia têm uma resposta sub-óptima ao tratamento antipsicótico. Isto merece atenção na medida em que, apesar da evidência científica actual dos benefícios da clozapina sobre outros antipsicóticos no tratamento da esquizofrenia, este medicamento continua a ser subutilizado.Nos Estados Unidos, a percentagem de receitas da clozapina em comparação com outros antipsicóticos não atingiu 3,5% durante o período 2008-2009.25 numa amostra italiana, a percentagem observada foi de 1,5%.26

A receita da clozapina parece ser limitado por seus efeitos adversos, como babando, tonturas, constipação e outros sintomas que poderiam, potencialmente, aumentar a morbidade e mortalidade entre os pacientes, tais como a síndrome metabólica, agranulocitose, miocardite, cardiomiopatia e uma diminuição do limiar convulsivo. Além disso, num estudo publicado recentemente por Tiihonen et al.Os autores concluíram que os doentes tratados com clozapina tinham o menor risco de morte prematura, em comparação com os doentes que tomavam outros antipsicóticos e com os doentes que não tomavam antipsicóticos regularmente. Este efeito protector pode ser parcialmente mediado pela redução do risco de suicídio.28 os autores sugeriram que as restrições ao uso de clozapina “podem ter causado milhares de mortes prematuras.”

o facto de a maioria dos doentes em tratamento com clozapina ser resistente ou ter tido anteriormente efeitos adversos significativos para outros antipsicóticos torna difícil a decisão de suspender o tratamento com clozapina. Muitos médicos consideram a reinicialização da clozapina em doentes com história de neutropenia, apesar do risco que possa envolver.29,30

a clozapina pode estar relacionada com a neutropenia tanto directa (como examinámos anteriormente) como indirectamente. Exemplos destes últimos incluem neutropenia étnica benigna, efeitos secundários de outros medicamentos administrados concomitantemente ou através da interacção com clozapina e co-morbilidade médica.Os métodos descritos para o tratamento da neutropenia nestes doentes incluem a co-administração de lítio, a administração de factores estimuladores da granulopoiese e a gestão racional dos medicamentos concomitantes. Embora estes tratamentos proporcionem uma margem de segurança, foram utilizados em apenas um número limitado de casos e o nível de evidência ainda é fraco.29,31,32

os protocolos associados à utilização da clozapina são extremamente onerosos para o doente e para os Serviços de saúde. Os dados actualmente disponíveis sobre a eficácia e segurança deste medicamento e os resultados deste estudo tornam apropriado começar a rever e discutir os protocolos para o uso e seguimento da clozapina. Levando-se em consideração o maior risco concentrada nos primeiros 6 meses de tratamento, e o risco de agranulocitose após o primeiro ano–o que é igual a de outras drogas, não especificando de monitorização–que seria de nós em favor da manutenção de um acompanhamento semanal nas primeiras 18 semanas de tratamento, um acompanhamento mensais durante o resto do primeiro ano e um bi-mensal de acompanhamento depois. Esta mudança pode implicar um custo mais baixo para o doente e para os Serviços de saúde e pode também melhorar a adesão ao acompanhamento e ao tratamento.Os autores declaram que os procedimentos seguidos estavam de acordo com os regulamentos do Comité de ética responsável pela Investigação Clínica e de acordo com os da Associação Médica Mundial e da Declaração de Helsínquia.

Confidencialidade de dados

Os autores declaram ter seguido os protocolos de seu centro de trabalho sobre a publicação de dados de pacientes e que todos os pacientes incluídos no estudo receberam informações suficientes e deram o seu consentimento informado por escrito para participar nesse estudo.

Direito à privacidade e consentimento informado

Os autores devem ter obtido o consentimento informado dos pacientes e/ou sujeitos mencionados no artigo. O autor da correspondência deve estar na posse deste documento.

conflito de interesses

Dr. Bernardo recebeu fundos para a pesquisa e/ou tem atuado como consultor e/ou palestrante em actividades organizadas pelas seguintes empresas: Adamet, Almirall, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Janssen-Cilag, Mylan, Pfizer, Rocher e Rovi.

Dr. Pons tem atuado como consultor e/ou orador para as seguintes empresas: Janssen-Cilag e Johnson & Johnson.