Diagnóstico e Desafios de Gestão, na Síndrome Nefrótica Congênita

Introdução

descrito pela Primeira vez por Gautier e Miville em 1942, síndrome nefrótica congênita (CNS) é definida como a tríade de nefrótica intervalo de proteinúria (>200mg/mmol de creatinina), hypoalbuminaemia e clinicamente detectável edema, que ocorrem nos três primeiros meses de vida.1 é uma entidade separada da síndrome nefrótica infantil idiopática. A síndrome nefrótica congênita é mais frequentemente genética na etiologia, com uma minoria sendo secundária a infecções congênitas como sífilis ou toxoplasmose. A herança é autossômica recessiva, com uma incidência de 1-3 por cada 100 mil nascimentos vivos. As mutações em NPHS1 são a causa mais comum e são particularmente prevalentes na Finlândia (“tipo Finlandês” SNC), onde a incidência de SNC sobe para 1 em 10 000.

CNS foi historicamente definido pela aparência histopatológica, com cinco padrões discretos descritos; Tipo Finlandês, esclerose mesangial difusa( DMS), glomerulosclerose segmental Focal (FSGS), glomerulopatia membranosa e doença de mudança mínima.2-7 ferramentas de diagnóstico e mecanicistas emergentes desafiam essas distinções.A gama crescente e a acessibilidade das análises genéticas demonstraram que a correlação genótipo-fenótipo não é tão rigorosa como se acreditava.

esta revisão discutirá a forma como a via de diagnóstico para crianças com SNC mudou e resumirá alguns dos genes mais frequentemente reconhecidos nos quais as mutações podem causar um fenótipo no SNC. Permanece uma dicotomia na gestão entre nefrectomia bilateral e unilateral; os argumentos para ambos são comparados, com consideração de outras abordagens de gestão. Os desafios comuns na gestão destas crianças são também resumidos brevemente, terminando com novas abordagens actualmente em investigação no ambiente pré-clínico.

Básicos de Fisiopatologia

Filtração pelos glomerulus é realizada por uma unidade estrutural, a unidade de filtração glomerular (GFU), que constitui o arranjo arquitetônico do endotélio capilar, a membrana basal glomerular (GBM), e o podocyte. Os podócitos são células altamente diferenciadas, compreendendo um corpo celular, grandes processos e processos do pé. Estes processos de pé são vitais para a integridade do diafragma da fenda (SD), uma junção intercelular altamente especializada entre podócitos. A ruptura destes diafragmas cortados está altamente associada com proteinúria e doença glomerular. Quase exclusivamente, as causas monogénicas da síndrome nefrótica congénita estão relacionadas com mutações nos genes relevantes para o podócito e integridade estrutural do GFU.

embora a efacement do processo do pé esteja tipicamente associada a proteinúria significativa, existem situações clínicas em que esta associação não se mantém verdadeira. O derrame foi atribuído ao desenvolvimento de lamellipodia, protrusões espessas do componente do processo do pé do podócito.9,10 Suvanto et al demonstraram uma expressão reduzida de proteínas do diafragma cortadas nos rins do SNC em comparação com os controlos, embora a expressão de proteínas citosólicas tenha sido preservada.11

apresentação clínica

o diagnóstico do SNC pode ser suspeito antenatalmente, sendo a placentomegalia uma característica frequentemente notificada.12-14 no entanto, a apresentação é mais tipicamente no período neonatal ou infantil. Os bebês podem apresentar edema clinicamente evidente, ou características mais sutis, como alimentação pobre e letargia. Pode haver características dismórficas associadas ou co-morbilidades tais como anomalias oculares que podem sugerir o diagnóstico. As alterações físicas frequentes associadas com o SNC estão resumidas na Tabela 1.

Tabela 1 CNS Genótipos e Seus Associados Features17–21,23–26

investigações Iniciais visam estabelecer o provável diagnóstico, excluir importante causa secundária, e identificar eventuais complicações que podem requerer tratamento imediato (Tabela 2).

Tabela 2 Investigações Preliminares, Onde o CNS Suspeita

O diagnóstico de SNC é fortemente sugerido pela detecção de enorme nefrótica intervalo de proteinúria. Embora o intervalo nefrótico classicamente seja considerado como >200mg/mmol, os lactentes com CNS muitas vezes terão proteinúria dez a cem vezes maior. Assim, a medição de uma proteína urinária: taxa de creatinina em uma única amostra de urina pode ser indicativo do diagnóstico.Tradicionalmente, o diagnóstico era clínico. Proteinúria persistente na faixa nefrótica apresentando idade inferior a 3 meses, e na ausência de uma causa secundária aparente (ou seja, infecção congênita) sugere o diagnóstico. A confirmação histológica, quer por biópsia renal percutânea, quer por exame de material nefrectomia, conferiria um diagnóstico confirmado.

histologicamente, o tipo Finlandês NS está associado à expansão da matriz mesangial e à hipercelularidade, conduzindo a glomerulosclerose progressiva. Dilatação microcística dos túbulos proximais é uma característica clássica. Há uma ausência de deposição imunocomplexa na imunofluorescência.27

inversamente, a esclerose mesangial difusa mais tipicamente demonstra pequenos glomérulos condensados com deposição de colagénio no mesângio, uma característica ausente no tipo Finlandês.A imunofluorescência pode demonstrar a deposição mesangial de IgM e C3.

em nefropatia membranosa, a inflamação localizada provoca um aumento na espessura da membrana capilar. A deposição de complexos imunes com a inflamação associada leva ao desfacement de podócitos.

FSGS shows scleris of segments of the glomerular tuft. Estas lesões são melhor demonstradas com a coloração de PAS e prata-metenamina destacando o aumento da deposição de colagénio. Eles muitas vezes abut glomeruli normal destacando sua natureza focal.No entanto, a realização de biópsia renal percutânea não é isenta de risco. Embora possa confirmar a presença de características histológicas consistentes com um diagnóstico do SNC, a correlação entre análise mutacional e histologia é menos definitiva do que originalmente acreditava. A menos que haja uma incerteza de diagnóstico significativa, a espera de análise genética é muitas vezes mais prudente. Além disso, a nefrectomia muitas vezes faz parte da Gestão subsequente, proporcionando uma riqueza de tecido histológico para suportar o diagnóstico mais tarde.

análises genéticas

o advento da análise genética mutacional levou a diagnósticos mais específicos do SNC. É cada vez mais reconhecido que a aparência histológica pode não estar tão facilmente correlacionada com os achados genéticos.5,15,16,19

a maioria dos casos de SNC são causados por mutações em quatro genes notáveis; Nphs1, NPHS2, WT1 e LAMB2.2.29 No entanto, à medida que a avaliação genética se torna mais facilmente acessível e expansiva, as mutações causativas noutros genes são cada vez mais reconhecidas, por exemplo, PMM2, PODXL.23, 24 por exemplo, uma grande coorte Pediátrica do Reino Unido com síndrome nefrótico resistente aos esteróides, incluindo doentes com SNC, teve início a sequenciação de Exoma inteiro, focando-se em 53 genes reconhecidos como associados com NS. Identificou vários romance provável patogênicos variantes em NPHS1 e NPHS2.17

NPHS1

NPHS1 codifica para a produção de nephrin.16,30-32 Nefrina é o principal componente estrutural do diafragma, sendo a chave para a sua integridade.31,33 mutação em NPHS1 leva a uma perda de expressão de nefrina dentro da SD. Esta perda de interacção entre os componentes intracelulares da nefrina com a podocina e outros processos intra-podocitários leva a uma redução na polimerização da actina e correspondente alteração na morfologia do processo do pé e na funcionalidade GBM.16,34 Fin-maior (c.121delCT; p.L41fs) e Fin-menor (c.3325C>T; p.R1109X) as mutações são a causa de 98% do NPHS1 mutações visto na população finlandesa; no entanto, outras mutações são mais prevalentes em outras populações com múltiplas mutações patogénicas no gene nefrin agora identificado.30,35 semelhante a outras doenças genéticas em que a mutação Pode afectar a expressão proteica, a gravidade do SNC pode estar associada ao impacto na expressão nefrina. A ausência de nefrina conduz ao SNC, enquanto a expressão alterada (mas não ausente) está associada a uma nefrose grave que se apresenta para além da infância. A ruptura da via de sinalização da nefrina, devido a doença ou lesão, leva a alterações na morfologia do citoesqueleto de actina com a migração de podócitos saudáveis para cobrir áreas onde ocorreu perda de podócitos.A deficiência em nefrina e nef1 conduz a um aumento do número de outros factores intra-podocitários (podocina, NCK1/2 & CD2AP). Embora o mecanismo para este upregulation não é totalmente compreendido, é sentido ser em resposta ao SD falhando e os danos resultantes para o citosqueleto podocyte.11

tipicamente, os lactentes com mutação NPHS1 nascerão em prematuridade (35-38 semanas de gestação).37 através de seu curso pré-natal, ecografias podem destacar uma placenta relativamente grande e pode haver uma sugestão de crowding, restringindo o movimento no útero. Isto pode levar a deformidades de flexão dos cotovelos, quadris e joelhos, e também pode ter um impacto no desenvolvimento respiratório.13,14 bebês também podem apresentar com um nariz pequeno e orelhas de baixo conjunto, e há evidência de ossificação atrasada com Fontanelas anteriores e posteriores abertas.

NPHS2

NPHS2 codifica para podocina, uma proteína membranosa que forma uma estrutura de fixação entre a membrana plasmática e o citoesqueleto interno de actina do podócito.38 Podocin promove a integração da nefrina nas jangadas lipídicas do SD (24), com a perda desta sinalização e integração levando à síndrome nefrótica. O fenótipo tende a ser menos agressivo do que aqueles decorrentes de mutações NPHS1. Em geral, estas crianças estão presentes na primeira infância, mas podem evitar a detecção até o início da idade adulta.

WT1

o gene WT1 foi inicialmente identificado em conjunto com a síndrome de WAGR (tumor de Wilm, Aniridia, malformação genitourinária e atraso mental).39,40 localizado no cromossoma 11p13, WT1 é um gene supressor de tumores essencial para o desenvolvimento normal das gónadas e dos rins, e na vida posterior promove a estabilização dos podócitos. Mutação WT1 pode apresentar-se com início precoce de NS no contexto da síndrome de Deny-Drash (DDS) (com esclerose mesangial difusa subjacente (DMS)) ou mais tarde na vida, por exemplo, síndrome de Frasier. DDS associados com homens genotípicos (46XY) presentes com o tumor de Wilm, pseudohermafroditismo (ou seja, fenotipicamente feminino) e glomerulopatia progressiva. Os do genótipo feminino (46XX) estão presentes com o tumor de Wilm e glomerulopatia sem o pseudohermafroditismo. Existem outras formas incompletas da condição que apresentam com DMS. Na síndrome de Frasier, os achados patológicos subjacentes são mais tipicamente de FSGS. Embora inicialmente considerado contribuir com apenas 3% dos casos do SNC em todo o mundo, ferramentas mais finas para o diagnóstico genético estão sugerindo uma maior contribuição. Uma revisão recente do registo no Reino Unido identificou o WT1 como a segunda variante genética patogénica mais comum em crianças com menos de 2 anos de idade.Os doentes com mutação WT1 podem ter uma nefrose menos sintomática em termos de edema e hipoalbuminemia, mas é mais provável que tenham uma redução progressiva e rápida da função renal. O WT1 é um gene muito grande, explicando em parte a vasta gama de resultados clínicos associados à mutação.

LAMB2

ao contrário das mutações acima mencionadas que todas afectam directamente o podócito, a membrana basilar glomerular é afectada por mutações em LAMB2. Este gene codifica para laminina-β2 uma proteína estrutural principal que fornece ancoragem dentro do GBM para podócitos. Sendo expressa em vários sistemas, a mutação em LAMB2 leva à síndrome de Pierson, compreendendo SNC, manifestações oculares e defeitos neurológicos em crianças.O fenótipo renal desta condição é variável desde a glomerulosclerose ligeira à doença mesangial difusa.41

secondary CNS

o desenvolvimento de proteinúria de gama nefrótica na infância é raro, com a maioria dos casos no mundo desenvolvido resultantes de mutação genética levando ao SNC. Contudo, devem ser considerados e excluídos os NS secundários com uma infecção prévia.7, 18, 42 sífilis tem visto um ressurgimento global 43 e está implicado no desenvolvimento do SNC, com evidência histológica de deposição imunológica glomerular que pode demonstrar um efeito de dose de antigénio.A terapia antibiótica adequada para a sífilis pode levar à resolução do SNC (35).

a infecção congénita por toxoplasmose foi identificada como uma causa do síndrome nefrótico.Do mesmo modo, o tratamento adequado deve conduzir à resolução da nefrose.

infecção por citomegalovírus Neonatal (CMV) também tem sido implicada na síndrome nefrótica, embora se esta é causativa permanece controversa, uma vez que a evidência de infecção por CMV é relativamente comum e o SNC é muito raro.18,46,47 é plausível que as infecções por CMV representem um novo ” hit ” numa condição multi-fatorial complexa.

a crescente disponibilidade de análises e tecnologias mutacionais que permitem o interrogatório de múltiplos genes relevantes numa única amostra alterou a via de diagnóstico para lactentes com proteinúria significativa. A identificação em curso de novas mutações progrediu a nossa compreensão da fisiopatologia das podocitopatias, incluindo o SNC. Embora a terapia individualizada com base na análise mutacional ainda esteja fora do escopo da maioria dos serviços, isso pode se tornar um objetivo alcançável no futuro.8

manejo

o principal objectivo no manejo do SNC na infância e no início da vida é a optimização da nutrição e a minimização das complicações, de modo a atingir um peso e altura adequados para a transplantação para prosseguir o mais rapidamente possível. A gestão nutricional nestas crianças é extremamente desafiadora, e exige uma intervenção dietética especializada desde o início. Estes doentes estão em risco devido a várias co-morbilidades que podem ter impacto no seu funcionamento a longo prazo e na sua qualidade de vida. A baixa incidência do SNC impediu essencialmente a realização de ensaios aleatorizados e controlados de estratégias de gestão, embora os dados de registo a longo prazo, particularmente da Finlândia, tenham fornecido alguns dados tranquilizadores sobre os resultados que estas crianças podem ter uma excelente perspectiva.48-50 O tratamento de complicações pode ser dividido em linhas gerais em aquelas associadas com o estado nefrótico, aquelas decorrentes de diminuição da taxa de filtração glomerular (TFG), e aquelas associadas com co-morbilidades, por exemplo, descolamento da retina na síndrome de Pierson. Esta revisão incidirá sobre o primeiro-os desafios da gestão do estado nefrótico e suas complicações em bebês jovens.

gestão do Edema

a marca distintiva do SNC é uma perda significativa de proteínas. Isto leva a edema problemático, desnutrição proteica, e complicações relacionadas com o desperdício de proteínas específicas, e.g. imunoglobulina. Qual é a estratégia ideal para reduzir a perda de proteínas? As duas estratégias predominantes nos últimos 25 anos foram::

1. nefrectomia bilateral precoce para minimizar a perda de proteínas, optimização do crescimento e terapêutica de substituição renal
2. tratamento médico com medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (indometacina) e inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA), por vezes com nefrectomia unilateral.

Nefrectomia Bilateral

Devido ao longe, a maior incidência na Finlândia, muitos aspectos do gerenciamento de ter sido fortemente influenciada pelas estratégias e resultados reportados lá. A abordagem padrão tem sido nefrectomia bilateral precoce para otimizar o crescimento e permitir o transplante mais cedo. Isto consegue uma rápida correção da deficiência de proteínas, evitando a necessidade de administração intravenosa de albumina a longo prazo, e com melhorias nas medidas de qualidade de vida.3 nefrectomia Unilateral pode não ser tão impactante na perda de proteínas levando a um crescimento mais pobre, e as necessidades de albumina intravenosa em curso. A uremia e complicações como a dislipidemia também podem não ser abordadas por esta abordagem menos agressiva. Há uma distinção sugerida entre crianças com perda de proteína “grave”, que devem passar por nefrectomia bilateral, e formas menos graves da doença.3. 51 resultados mostraram bom crescimento após nefrectomia e progressão para transplante. Os dados do registo Finlandês sobre os resultados da doença renal terminal (DRS) demonstram que estes doentes não estão em desvantagem em termos de sobrevivência do enxerto, mortalidade global ou nível de desenvolvimento atingido em comparação com outros lactentes com doença renal terminal de outras causas.18,48,52

trabalho subsequente de Holmberg et al propôs nefrectomia bilateral como o melhor meio de controlar o défice de proteínas e alcançar uma plataforma nutricional estável a partir da qual avançar para o transplante renal.A nefrectomia nativa antes do transplante num doente nefrótico é recomendada para permitir a recuperação das proteínas séricas, o que conduz a uma redução da taxa de complicação, incluindo trombose do enxerto e depleção intravascular. Uma coorte recente de doentes nefróticos foi descrita nesta circunstância, dos quais 3 tinham SNC, todos submetidos a nefrectomia bilateral; 2 síncronos e 1 encenado antes do transplante. Dentro dessa coorte, foi notificada nefrectomia unilateral como produzindo uma redução de 40% na proteinúria; esta foi uma coorte mista e, portanto, pode não ser generalizável ao SNC.53

nefrectomia Unilateral

nefrectomia Unilateral é proposta como uma alternativa menos agressiva à nefrectomia bilateral. Séries de casos múltiplos relataram reduções na carga da perfusão de albumina e um impacto positivo no crescimento. Benefícios adicionais de crescimento a curto prazo observados após nefrectomia bilateral parecem diminuir para além de um ano após a intervenção.54.55 coortes relatadas são heterogéneas e os dados de resultados individuais não são frequentemente apresentados. Seria, portanto, prudente, em qualquer avaliação futura da Gestão na síndrome nefrótica, incluir dados de variantes genéticas para permitir distinções.56 isto foi replicado em trabalhos mais recentes.56-58

Dufek relatou um coorte heterogéneo de 80 doentes, nos quais pouco menos de metade do coorte de doentes tinha nefrectomias realizadas para gerir a proteinúria bruta causada nesta condição.Inicialmente, quando revisto aos 12 meses, verificou-se uma vantagem em termos de peso para os que recebem nefrectomias consistente com as coortes finlandesas, conduzindo a um crescimento benéfico e a condições optimizadas para a transplantação. No entanto, esta vantagem foi perdida nos seis meses seguintes, o que acrescenta peso ao argumento de uma abordagem mais conservadora. Também não relatam aumento das complicações do SNC entre doentes conservadores ou nefrectomizados. A coorte sugere uma fraca correlação entre genótipo e fenótipo no SNC, um achado familiar.4

admite-se que a transplantação em indivíduos com menos de 2 anos de idade acarreta um aumento significativo da morbilidade.49,59 a diálise transporta consigo a sua própria morbilidade independente.60,61 parece pragmática, onde não há o aumento do risco de Wilm (WT1) que uma estratégia de gestão encenado nefrectomia dá CNS pacientes a oportunidade de ser gerenciado, potencialmente, no seu meio de origem doméstica, administração de albumina, permitindo-lhes crescer e evitar a diálise, e a possibilidade de pre-emptive transplante.

uma vez que um número crescente de genes está implicado no desenvolvimento do SNC, parece prudente considerar a moderação da abordagem finlandesa e se é aplicável a todos os genótipos do SNC.

substituição da albumina e tratamento médico

o desenvolvimento de edema é uma característica fundamental da síndrome nefrótica. Se o aumento do líquido intersticial é secundária à redução da pressão oncótica, hipotensão, e o sistema renina-angiotensina-aldosterona ativação – o “underfill” hipótese ou de sódio e retenção de água com intravascular expansão e o transbordar para o interstício – o “excesso” de hipóteses, a base de início de gestão é a infusão de albumina humana solução com a co-administração de os diuréticos da ansa.42,57,58

a frequência destas perfusões coloca uma carga pesada sobre a família da criança afectada, mais ainda se o parto for necessário num ambiente de internamento do doente. A administração de albumina IV pela família no ambiente doméstico pode mitigar alguns destes problemas de qualidade de vida, sem aumento de eventos adversos.62-64

a redução deliberada do fluxo sanguíneo renal utilizando inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) e inibidores da prostaglandina (IGP), tais como a indometacina, conduz a uma redução da perda de proteínas através da redução da pressão intra-glomerular, e pode reduzir o número de perfusões de albumina necessárias.29,56,57,59,65-67 existem algumas evidências que sugerem que o uso de IECA por si só é ineficaz na redução do nível de proteinúria.57,68 embora o uso de amilorida para limitar a retenção de sódio através da ativação do ENaC parece similarmente som fisiologicamente, ele não é usado rotineiramente. A amilorida foi estudada em associação com diuréticos da ansa e demonstrou ter um efeito aditivo.69,70

a gestão médica pode também incluir ensaios de terapêutica imunossupressora. O tratamento padrão do síndrome nefrótico idiopático inclui corticosteróides e, muitas vezes, subsequentemente, inibidores da calcineurina, por exemplo, ciclosporina.Modelos pré-clínicos que investigam estes medicamentos demonstram efeitos benéficos observáveis no podócito ou, no caso do rituximab, ligação directa ao podócito que pode ou não estar relacionado com o seu efeito terapêutico noutras formas de síndrome nefrótica. Existe literatura em lactentes com SNC trializados com corticosteróides, ciclosporina ou rituximab, em algumas circunstâncias com benefício aparente.72-75 número limitado de doentes torna impossível confirmar definitivamente um efeito clínico, e toda a terapêutica imunomodulatória tem um perfil de acontecimentos adversos. Pragmaticamente, se o diagnóstico for pouco claro de Utilização da imunoterapia até que um diagnóstico genético seja feito é potencialmente justificável, mas deve ser interrompido se não for demonstrado qualquer benefício clínico.76

em geral, persistem duas principais estratégias de gestão. Nefrectomia Bilateral, especialmente naqueles com doença “grave”, ou aqueles com risco maligno significativo, ou seja, mutações WT1, com consideração precoce do transplante. Nefrectomia Unilateral combinada com estratégias médicas anti-proteinúricas, incluindo IECA e indometacina, com cuidados renais de suporte optimizados.

outras complicações decorrentes da proteinúria

nutrição e crescimento

o desenvolvimento da desnutrição proteica é intrínseco ao SNC. O envolvimento de um especialista pediátrico em nutricionista renal é obrigatório no tratamento destes doentes e deve ocorrer logo que se suspeite do diagnóstico. Uma dieta de alto teor calorífico e proteico em combinação com a restrição de fluidos e sal são os pilares do manejo nutricional.3, 14, 18, 29, 58 revisão dietética Regular à medida que a função renal diminui e o grau de perda de proteínas diminui é uma pedra angular do manejo. A consideração precoce da alimentação suplementar, ou seja, do tubo nasogástrico, da gastrostomia para proporcionar uma nutrição óptima desde os primeiros estágios, é vital. O objectivo primário para estes doentes é atingir a altura e o peso a que podem ser transplantados, minimizando a sua morbilidade e mortalidade.

o acesso Vascular

o acesso venoso central a longo prazo é frequentemente essencial para a administração regular e segura da albumina IV durante a fase marcadamente proteinúrica. A presença de um cateter venoso central tem riscos associados, incluindo infecção, hemorragia, deslocação e a necessidade de anestesia para inserção e remoção em crianças.77-79 o risco mais significativo nesta população de doentes em particular é a trombose – a combinação de ser relativamente hipercoagulável secundária à proteinúria, e a presença de material estranho dentro dos vasos fornece um forte impulso à formação de trombos; um coágulo “agravado”.Deve ser considerada a terapêutica anticoagulante, varfarina oral ou heparina subcutânea de baixo peso molecular. A base de evidência em preferência por qualquer terapia não existe e pode ser guiada pela preferência paciente/família. Devido à perda de anti-trombina III na urina, a dose necessária para obter concentrações profilácticas anticoagulantes satisfatórias pode ser várias vezes superior à de outras populações de doentes.82

risco infeccioso

vários factores de doença predispõem estas crianças a um risco mais elevado de complicações infecciosas, incluindo a perda urinária de imunoglobulinas, a necessidade de cateter venoso central e nutrição subóptima. A administração de imunoglobulina intravenosa no SNC não é recomendada, uma vez que a persistência intravascular da imunoglobulina externa é uma questão de horas, não proporcionando qualquer benefício significativo.A profilaxia contra organismos encapsulados é por vezes fornecida na forma de fenoximetilpenicilina regular (“penicilina V”), embora o benefício clínico seja incerto.58,84

perda de outras proteínas ligadas à albumina

perda urinária de globulina ligada à tiróide leva a um estado funcionalmente hipotiroidário que requer terapêutica de substituição da tiroxina.A hiperbilirrubinemia Infantil acarreta um risco aumentado de kernicterus devido a uma bilirrubina livre fraccionalmente maior – estes lactentes devem ser tratados agressivamente com fototerapia, onde o diagnóstico é reconhecido suficientemente cedo. Hiperlipidemia e hipercolesterolemia são comuns (22) – o uso de medicamentos para baixo, tais como estatinas ainda não têm um papel estabelecido no SNC.

transplantação

transplantação é predominantemente curativa para a maioria dos casos de síndrome nefrótica congénita.3,29,48,49,51,57,58,86,87 a Longo prazo do enxerto de sobrevivência é, no entanto, depende de um número de pré e peri-transplante de fatores, incluindo o crescimento adequado para acomodar um enxerto e o acompanhamento muito próximo e de gestão no início do pós-transplante fase, particularmente enxerto vascular de trombos.

doação de um progenitor relacionada com a vida implica receber um enxerto com heterozigosidade para a mutação causativa (se identificado). Embora haja preocupações teóricas em relação a isso, na prática não há evidência de pior resultado do enxerto, ou o desenvolvimento de “recorrência” da doença em pacientes que recebem um rim doador vivo em vez de falecido.88 análise genética de dadores mais detalhada é sugerida na mutação NPHS2, uma vez que a variante pR229Q é relativamente comum (~4% da população) e está associada com o aparecimento de NS em heterozigotos compostos. Nestas circunstâncias, deve considerar-se a dádiva de um dador alternativo.

a “recorrência” da doença após o transplante tem sido relatada, embora na verdade seja o desenvolvimento de uma patofisiologia diferente. Um subgrupo de doentes com mutação Fin major que não apresentam expressão de nefrina normal desenvolvem um anticorpo anti-nefrina que pode apresentar com recorrência de proteinúria no doente transplantado.Este processo pode ser rápido após o transplante.Estes doentes respondem tipicamente à depuração de anticorpos com troca plasmática e anticorpos anti-CD20 (por exemplo, rituximab).

áreas para desenvolvimento futuro

modelos podocitários anteriores foram limitados pela ausência de um diafragma in vitro verdadeiramente representativo. Novas técnicas em culturas de células tridimensionais e desenvolvimento de “organoides” prometem uma investigação mecanicista em curso.91,92

à medida que se desenvolve a nossa compreensão das permutações genéticas associadas ao desenvolvimento do SNC, pode ocorrer a tradução para tratamentos adaptados, reflectindo o desenvolvimento de outras condições genéticas como a fibrose cística e a artrite idiopática juvenil. Como exemplo, os modelos murinos da síndrome de Pierson mostrando ruptura da GBM têm sido mostrados para o tratamento com LM-521 intravenoso humano levando a uma redução nos danos da GBM e subsequente perda de proteínas.93