Nebulizada Colistina no Tratamento de Pneumonia Devido a Tuberculose multi-Resistente a Acinetobacter baumannii e Pseudomonas aeruginosa

Resumo

Vinte e um pacientes com tuberculose multi-resistente (MDR) Acinetobacter baumannii e Pseudomonas aeruginosa pneumonia foram tratados com nebulizada polimixina E (colistina). As taxas globais de resposta clínica e microbiológica foram de 57, 1% e 85, 7%, respectivamente. A colistina nebulizada pode ser razoavelmente eficaz e segura para o tratamento da pneumonia MDR. O seu papel na terapia justifica uma investigação mais aprofundada em estudos comparativos.

na última década, bactérias gram-negativas multi-resistentes (MDR) tornaram-se o foco de maior atenção, especialmente no que diz respeito aos pacientes em unidades de cuidados intensivos . A virulência destes patógenos MDR restringe severamente as opções terapêuticas viáveis. A polimixina e (colistina) foi usada pela primeira vez na década de 1960 até o início da década de 1980. No entanto, o seu uso caiu em desuso por causa da nefrotoxicidade e neurotoxicidade relacionadas com drogas percebidas. Demonstrou uma excelente actividade in vitro contra muitas espécies de bacilos gram-negativos aeróbicos, incluindo patógenos MDR. O mecanismo de acção das polimixinas não é muito claro. São detergentes catiónicos e pensa-se que interagem com os fosfolípidos das membranas celulares bacterianas, o que conduz ao aumento da permeabilidade Da Parede Celular e à morte celular . A utilização de colistina nebulizada tem sido limitada principalmente a doentes com fibrose quística . Atualmente, pouco se sabe sobre a utilidade clínica da colistina nebulizada na população geral de doentes. Relatamos nossa experiência com 21 pacientes que receberam colistina nebulizada para o tratamento de pneumonia nosocomial devido a patógenos MDR.

Methods. Nós pré-formamos uma revisão retrospectiva dos registros de casos de pacientes em nosso hospital (Singapore General Hospital, Singapura) que tiveram pneumonia nosocomial e foram tratados com colistina nebulizada. Os pacientes foram identificados cruzando as bases de dados da farmácia e do laboratório de Microbiologia. A Pneumonia diagnosticada na base de uma radiografia de encontrar um novo e progressivo infiltrado pulmonar e pelo menos 2 dos seguintes critérios clínicos: uma temperatura de >38°C), leucocitose (definida como uma contagem de leucócitos >10 000 células/µL) ou leucopenia (definida como uma contagem de leucócitos <4000 células/µL), e a evidência clínica sugestiva de pneumonia (por exemplo, purulenta secreções dos brônquios e diminuição na oxigenação) . A Pneumonia foi considerada como um ventilador associado se o início ocorreu após a recepção da ventilação mecânica durante pelo menos 48 horas e a infecção foi considerada como não tendo sido incubada antes do início da ventilação mecânica. Os achados de coloração Gram de aspirados traqueais foram considerados significativos se houvesse >25 neutrófilos e 10 células epiteliais por campo de alta potência. Além disso, o diagnóstico exigia que a cultura de uma amostra de aspiração de tubo endotraqueal ou sputum produzisse Acinetobacter baumannii e/ou Pseudomonas aeruginosa resistentes a todos os antibióticos sistémicos disponíveis (β-lactamas, quinolonas e aminoglicosidos) testados, com excepção das polimixinas. A gravidade da doença foi avaliada pela pontuação APACHE II determinada no início da infecção.Foi necessário que os doentes tivessem recebido tratamento com colistina nebulizada durante 2 dias, a avaliar. O resultado primário foi a cura clínica e / ou microbiológica. Os resultados clínicos foram classificados como cura, melhoria, falha ou indeterminado . Foram avaliados no momento da interrupção da terapêutica ou no momento da alta do hospital, consoante o que ocorrer primeiro. Os resultados microbiológicos foram classificados como erradicação, erradicação presumida, persistência presumida ou indeterminado . Foram avaliados com base nos resultados da(S) cultura (s) (se for caso disso) de espécimes obtidos a partir do local original da infecção em qualquer altura durante a terapêutica. Foram também avaliados os seguintes resultados secundários:: taxa de mortalidade bruta (mortalidade por todas as causas), taxa de mortalidade atribuível (morte relacionada com pneumonia), número de dias até à defervescência, número de dias até à normalização da contagem de leucócitos, duração da estadia no hospital e/ou unidade de cuidados intensivos e ocorrência de efeitos adversos relacionados com o fármaco. A função Renal foi monitorizada diariamente por medição dos níveis de creatinina sérica. A insuficiência renal aguda foi definida como uma diminuição da taxa estimada de depuração da creatinina de 50%, em comparação com a taxa no início da terapêutica, ou uma diminuição da função renal que necessitou de terapêutica de substituição renal.

Results. Entre 1 de junho de 2002 e 1 de setembro de 2004, foram identificados 21 doentes que receberam sulfometato de colistina nebulizado (Colomicina; Pharmax) para o tratamento de pneumonia devido a bactérias gram-negativas do MDR. Os pacientes eram de várias etnias: 17 eram chineses, 3 eram malaios, e 1 era Indiano. Três dos 21 doentes tinham pneumonia associada ao ventilador. As características demográficas e clínicas dos doentes foram resumidas na tabela 1. A Pneumonia foi devida ao MDR A. baumannii em 17 doentes e foi devida ao MDR P. aeruginosa em 4 doentes. A dose de colistina nebulizada utilizada para a maioria dos doentes (19 de 21) foi de 1 milhão de U (∼80 mg) duas vezes por dia; 1 doente com obesidade mórbida recebeu 1 milhão de U 3 vezes por dia, e 1 doente com queimaduras recebeu 1 milhão de U 4 vezes por dia. Cada dose de colistina foi reconstituído em 4 mL de soro fisiológico e água para injeção, de acordo com as instruções do fabricante, para obter uma solução isotônica, e cada dose foi nebulizada imediatamente na reconstituição. A duração mediana da terapêutica com colistina nebulizada foi de 14 dias (intervalo de 2-36 dias). A maioria dos doentes estava também a receber terapêutica antimicrobiana sistémica (por exemplo, carbapenemas, piperacilina-tazobactama, aztreonam, sulfametoxazol-trimetoprim, vancomicina e/ou ciprofloxacina) para infecções concomitantes noutros locais, mas nenhum destes agentes foi activo contra o agente patogénico MDR isolado. Nenhum dos doentes recebeu terapêutica parentérica concomitante com colistina.

dezoito (85, 7%) de 21 doentes responderam favoravelmente à terapêutica com colistina nebulizada; a duração mediana da terapêutica para este grupo foi de 14 dias (intervalo de 5-36 dias). Tanto os resultados clínicos favoráveis (cura ou melhoria clínica) como os resultados microbiológicos favoráveis foram observados em 12 doentes (57.1%), e resultados microbiológicos favoráveis apenas foram observados em outros 6 doentes. Dos 18 doentes com resultados microbiológicos favoráveis 11 (61, 1%) tinham documentado a erradicação do agente patogénico MDR, e a erradicação foi presumida nos restantes 7 doentes. Outros resultados pertinentes são resumidos no quadro 1.

a morte por qualquer causa ocorreu em 10 de 21 pacientes, para uma taxa de mortalidade bruta de 46, 7%. No entanto, 7 doentes curados de pneumonia bacteriana MDR morreram subsequentemente de condições subjacentes e não relacionadas (enfarte do miocárdio em 2 doentes; fascite necrosante em 1 doente; cancro avançado do cólon em 1 doente; e falência multirorgânica secundária à sépsis, mas não relacionada com o episódio de pneumonia bacteriana MDR que está a ser revisto em 3 Doentes). Para 3 Doentes, a morte foi considerada relacionada com pneumonia bacteriana MDR, para uma taxa de mortalidade atribuível de 14, 3%. A maioria dos doentes tolerou bem a terapêutica com colistina nebulizada. Dois doentes tinham doença renal subjacente, mas, em todos os doentes, a função renal antes do início e após o final da terapêutica com colistina nebulizada não diferiu significativamente (i.e. a diminuição da depuração estimada da creatinina, em comparação com a taxa no início do tratamento, foi <50%). Não foram observados sintomas de neurotoxicidade (por exemplo, parestesia facial, vertigem, fala arrastada ou confusão) clinicamente durante os exames físicos diários. Um doente sofreu de broncospasmo provavelmente associado à terapêutica com colistina nebulizada, que se resolveu com a interrupção da terapêutica com colistina e o início do tratamento sintomático com albuterol nebulizado.

discussão. A prevalência de resistência multidroga entre bactérias gram-negativas está a aumentar a um ritmo alarmante, tornando muitos agentes antimicrobianos ineficazes. Recentemente, tem havido um interesse muito reacendido em usar a polimixina e e polimixina B para o tratamento de infecções MDR gram-negativo . Apesar da ausência de dados de eficácia e segurança de ensaios clínicos aleatorizados e controlados, estes agentes foram recomendados como opções terapêuticas viáveis para pneumonia nosocomial MDR e pneumonia associada ao ventilador MDR em adultos .A maior parte da experiência publicada sobre o uso de colistina no tratamento da pneumonia envolveu administração parentérica. Levin et al. relataram a sua experiência com 60 doentes que tinham infecções nosocomiais causadas por MDR P. aeruginosa e MDR A. baumannii. Globalmente, observou-se um resultado favorável em 58% dos doentes. No entanto, eles notaram uma taxa muito menor de resultados favoráveis (25%) entre os pacientes com pneumonia. A razão para o resultado menos favorável nesta coorte não foi especificamente investigada, mas pode ter ocorrido porque a colistina, dada por via parentérica, atingiu concentrações inadequadas no líquido de revestimento epitelial do parênquima pulmonar. Além disso, a disfunção renal foi repetidamente notificada como sendo um dos principais efeitos adversos associados à terapêutica intravenosa com colistina . Tendo em conta estes resultados, considerou-se que a colistina nebulizada era uma escolha razoável para a terapêutica, para minimizar a exposição sistémica e para optimizar a relação benefício-risco da terapêutica com colistina.

existem relatos anedóticos sobre a terapêutica com colistina nebulizada em 3 Doentes e 8 doentes . Tanto quanto sabemos, nosso estudo é a maior série de casos que atesta a eficácia e segurança da terapia com colistina nebulizada na população geral de pacientes. Consistente com os achados anteriores, observou-se uma resposta clínica e/ou microbiológica razoavelmente satisfatória na maioria dos pacientes que eram de outra forma não tratáveis com agentes antimicrobianos disponíveis. Além disso, não foi observada uma incidência significativa de disfunção renal associada à terapêutica nebulizada com colistina. Embora tenha sido observada uma resposta microbiológica favorável em 18 doentes, foi observada uma resposta clínica favorável em apenas 12 doentes. Nos restantes 6 doentes, os resultados das análises de febre, leucocitose ou raios-X ao tórax não se resolveram ou melhoraram; as razões podem ser doenças subjacentes e/ou infecções concomitantes com outros agentes patogénicos confusos não susceptíveis à colistina (por exemplo, Staphylococcus aureus resistente à meticilina).Reconhecemos que a verdadeira eficácia da terapia com colistina nebulizada não poderia ser avaliada com precisão devido à falta de um grupo de controle. Tal como em qualquer estudo retrospectivo, o número observado de dias até à erradicação microbiológica documentada, à normalização leucocitose e à defervescência dependeu da frequência da amostragem. Além disso, os resultados clínicos observados (por exemplo, normalização de leucocitose e defervescência) foram dependentes de outros processos infecciosos coexistentes. Apesar disso, a nossa experiência corrobora relatórios de casos anteriores que a colistina nebulizada pode ser uma opção terapêutica viável para a pneumonia causada por bactérias gram-negativas MDR. Também apoia as recomendações contidas nas orientações sobre o tratamento da pneumonia nosocomial . São necessários estudos clínicos prospectivos mais alargados para validar ainda mais a eficácia e a segurança da terapêutica com colistina nebulizada.

agradecimentos

potenciais conflitos de interesses. V. H. T. recebeu bolsas de investigação irrestritas da AstraZeneca e da Elan Pharmaceuticals. Todos os outros autores: sem conflitos.