Tratamento da depressão em doentes com epilepsia
us Pharm. 2012;37(11):29-32.Resumo: a depressão é mais prevalente em doentes com epilepsia na população em geral. A condição permanece subdiagnosticada por falta de notificação de sinais e sintomas. Outra razão para a falta de tratamento é a crença de que os antidepressivos têm efeitos proconvulsivos. Muitos antidepressivos são conhecidos por baixar o limiar das convulsões;no entanto, dados indicam que, em doses baixas, os antidepressivos possuem propriedades anticonvulsivas. A evidência sugere também que, quando o anantidepressor é utilizado dentro do seu intervalo de dosagem terapêutica, o risco de actividade daseizura é baixo. Ao seleccionar um antidepressivo para uso em doentes com epilepsia, o clínico deve considerar cuidadosamente as interacções fármaco-fármaco entre antiepilépticos e antidepressivos. De um modo geral, os inibidores selectivos da recaptação da serotonina são considerados de primeira linha. A eficácia de antidepressivos em doentes epilépticos pode ser melhorada com terapia de suporte ou psicoterapia.
a prevalência de depressão é significativamente mais elevada em depilepsipatitivos do que na população em geral. A depressão é a doença co-mórbida mais comum em doentes com epilepsia e é mais frequente e grave em doentes com epilepsia do que em doentes com doença crónica ou neurológica. A incidência e prevalência da depressão na população epiléptica são difíceis de estabelecer, principalmente devido à sub-notificação e subdiagnose das depressõesimptomas. Além disso, as diversas metodologias e populaçõesdas amostras utilizadas em todos os estudos produzem conclusões de estudo drasticamente diferentes.1,2
em comparação com a população em geral, a taxa de depressão em doentes com crises recorrentes é de 20% a 55%.1 em doentes com epilepsia controlada, a taxa de depressão é de 3% a 9%.1 estudos comunitários de populações de epilepsia relatam taxas de depressão de 9% a 22%, e as amostras hospitalares relatam taxas muito mais elevadas(27% -58%).2 a qualidade de vida relacionada com a saúde é pior em pacientes com convulsões recorrentes em comparação com aqueles que não tiveram seizureepisodes nos últimos anos.3 em comparação com pacientes que não tiveram convulsões no ano anterior, os pacientes com recorrências são cinco vezes mais propensos a sofrer depressão.A depressão tratada com 3unt pode levar a um aumento do risco de suicídio, que é uma das principais causas de morte em doentes epilépticos.Estima-se que o suicídio em doentes com epilepsia seja cerca de 10 vezes superior ao da população em geral.1
patologia e diagnóstico
a epilepsia é definida como a ocorrência de duas crises não provocadas separadas por 24 horas.5-a convulsão resulta de uma perturbação da actividade eléctrica no cérebro que leva a alterações na atenção e/ou comportamento do doente.5,6 na epilepsia, alterações permanentes no tecido cerebral provocam a excitação do cérebro, que, por sua vez, emite sinais anormais que podem levar a crises imprevisíveis.5
Como anteriormente referido, a doença comorbida mais comum na epilepsia é a depressão.1 Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, Quarta Edição (Revisão de Texto),define o transtorno depressivo maior (MDD), como uma ou mais das grandes depressiveepisodes (≥2 semanas de humor deprimido ou perda de interesse, acompanhados por≥4 sintomas adicionais de depressão, por exemplo, com peso alterações do apetite,distúrbios do sono, psicomotor sintomas, fadiga, sentimentos ofworthlessness, executivo-função de déficit, ideação suicida).7simples devem causar perturbações significativas em áreas sociais, profissionais ou outras importantes de funcionamento, e não podem ser atribuídas aos efeitos psicológicos de uma substância ou à perda.
as alterações na serotonina e noradrenalina desempenham um papel fundamental na patologia da MDD e epilepsia.Embora a patologia exacta seja desconhecida, a DMD envolve catecolaminas(dopamina, noradrenalina e serotonina) e neurotransmissores (glutamato e ácido gama-aminobutírico ).8 da mesma forma,na epilepsia, desequilíbrios temporais entre os principais neurotransmissores (por exemplo, glutamato) e as catecolaminas (por exemplo, catecolaminas). a serotonina) aumenta o risco de convulsões em doentes susceptíveis.Além disso, a redução do funcionamento da catecolamina (serotoninérgica e noradrenérgica) demonstrou piorar a gravidade das crises em alguns modelos animais.1
os sintomas depressivos devem ser classificados de acordo com a sua ocorrência em relação ao aparecimento de crises.4 na depressão pré-ictal, o humor depressivo ocorre horas a dias antes do início de um episódio convulsivo e é aliviado pelo início das convulsões.Na depressão ictal, que é muitas vezes descrita como um início de Aura signifyingseizure, o humor deprimido ocorre minutos antes do início da convulsão parcial acomplexa.Alguns doentes vêem a depressão pré-ictal como um sinal de alerta de convulsões que lhes permite informar os outros e mudar-se para um local seguro.A depressão Postictal caracteriza-se por um humor deprimido que desenvolve horas a dia após um episódio de convulsões. A depressão Interictal tende a apresentar depressão ascrónica em doentes epilépticos.4
risco de convulsões com antidepressivos
muitos antidepressivos são conhecidos por baixar o limiar das convulsões, o que por sua vez pode provocar convulsões em doentes, especialmente aqueles que já têm factores de risco predisponentes para convulsões. O mecanismo pelo qual os antidepressivos causam convulsões não é totalmente compreendido.Inicialmente, pensava-se que, uma vez que os antidepressivos inibem a recaptação da serotonin e/ou norepinefrina, as propriedades convulsivantes eram secundárias em relação aos efeitos antidepressivos. Este facto tem demonstrado ser pouco provável e, de facto, é responsável pelas propriedades anticonvulsivantes dos antidepressivos em doses mais baixas. Por exemplo,em configurações experimentais, amitriptilina tem sido mostrado para reduzir a atividade spike em concentrações mais baixas.11,12 outros mecanismos propostos para as propriedades cancerígenas dos antidepressivos incluem efeitos sobre oglutamatérgico, o Gabaérgico e a neurotransmissão histaminérgica, canais k+ acoplados com Gproteína e neurotróficos derivados do cérebro. Os dados são insuficientes para determinar se estes mecanismos propostos são a causa definitiva das propriedades convulsivas dos antidepressivos.11
o primeiro antidepressivo relatado como causador de convulsões em patientestreated for depressive disease was imipramine, a triciclicantidepressant (TCA).Com doses terapêuticas, a taxa de isizura do TCAs varia entre 0, 4% e 2%. Em geral, o risco deve ser considerado semelhante em cada uma das ANC.Os tetraciclicantidepressores (TeCAs) maprotilina e amoxapina foram associados a uma maior taxa de convulsões. Os dados pós-comercialização indicaram que aaprotilina tinha uma forte relação dose-efeito, pelo que o intervalo posológico terapêutico foi reduzido (máximo 225 mg/dia). Pensa-se que os inibidores da monoaminoxidase apresentam um risco relativamente baixo de sealizuras. Considera-se que a trazodona apresenta um baixo risco de convulsões,embora tenham sido notificadas convulsões com a sua utilização.Os antidepressivos de geração nova são considerados seguros e mais toleráveis.A incidência de convulsões para antidepressivos de nova geração é menor do que para TCAs e TeCAs (0% -0,4%).10 os riscos de convulsões com os novos antidepressivos foram examinados em várias revisões e artigos de pesquisa (Tabela 1).Os factores que afectam o intervalo de risco são os factores de dose e os factores de predisposição.10
Uma revisão avaliou o número de relatos de convulsões associadas withantidepressants e outros neurolépticos, em VigiBase, o WorldHealth Organização de reações adversas a medicamentos (RAM) de base de dados, entre 1986and 2006.15 A percentagem de relatórios para antidepressantsand convulsões variou de 1,23% para 14.43%; a maior quantidade wasreported para maprotilina (14.43%), seguido por escitalopram (9.78%),bupropiona (9.48%), amoxapina (8.74%), trimipramine (5.69%), andclomipramine (5.6%).15 uma limitação dos dados de VigiBase consiste no facto de não estar estabelecida uma relação causal entre a droga e a ADR relatada; em vez disso, o relatório serve como meio de detecção precoce das rams.15
foi efectuada uma análise dos relatórios da FDA Summary Basis of Approval (SBA) para todos os antidepressivos aprovados entre 1985 e 2004.16 (O Relatório SBA é uma revisão dos dados pré-clínicos e clínicos da nova aplicação de adrug.) A bupropiona IR teve a maior incidência de isizura (0, 6%), seguida de citalopram (0, 3%); as diferenças entre os outros antidepressivos não foram significativas.16
Tratamento Farmacológico
no tratamento de um doente com epilepsia e depressão, a primeira prioridade deve ser conseguir um controlo óptimo das crises utilizando uma terapêutica anticonvulsivante apropriada.Alguns anticonvulsivantes, tais como valproato, carbamazepina, lamotrigina e gabapentina, apresentaram uma melhoria do humor em doentes com epilepsia. Eles também têm eficácia na prevenção de episódios maníacos e depressivos em bipolarpatientes.Estes medicamentos podem, portanto, ser benéficos para os doentes epilépticos que sofrem de depressão.Antes de iniciar o tratamento da depressão num doente comepilépsia, é importante verificar que os episódios depressivos não são causados por alterações no regime terapêutico antiepiléptico. Por exemplo, a interrupção da carbamazepina, ácido valpróico ou lamotrigina—todas elas com propriedades estabilizadoras do humor-pode conduzir a episódios depressivos.Nestes casos, a reintrodução do antiepiléptico ou o início de um agente estabilizador dos alimentos pode ser suficiente para atingir um estado eutímico.1outro exemplo seria um doente com uma episodepressiva na sequência da introdução ou dosagem incremental de um antiepiléptico com propriedades psicotrópicas negativas conhecidas. A redução da dosagem ou a continuação da droga, se possível, levará à remissão dos sintomas.Porém, se um paciente está tomando um antiepiléptico que tem propriedades psicotrópicas negativas (ex., fenobarbital, primidona,tiagabina, topiramato,vigabatrina) mas sabe-se que confere um controlo superior das crises, o episódio depressivo pode ser tratado com um inibidor selectivo da serotoninrecaptação (SSRI), como a sertralina ou a paroxetina.4
o medicamento de eleição para o tratamento da depressão num doente com depilepsidepende dos sintomas depressivos mais proeminentes, as patientexhibits, bem como a eficácia do medicamento, a interacção com antiepilépticos e o perfil ADR.O tratamento antidepressivo eficaz pode indirectamente melhorar o controlo das crises devido ao facto de os doentes adequadamente tratados terem melhorado os padrões de sono e serem mais coerentes com o seu regime farmacológico antiepiléptico.De um modo geral, os ISRS são considerados tratamento de primeira linha em doentes com depressão e convulsões (Tabela 2).É pouco provável que o 2SSRIs exacerbe o início das crises, seja menos provável que resulte em morte após uma sobredosagem e tenha um bom perfil de RAL.O TCAs também demonstrou uma boa resposta clínica no tratamento da depressão em doentes epilépticos (Tabela 2).O TCAs tem um baixo risco de exacerbar crises quando usado dentro do intervalo terapêutico.No entanto, devido a potenciais efeitos cardiotóxicos e complicações graves que ocorrem com a sobredosagem, o ácido tricloro-Isocianúrico é utilizado em segunda linha.Para diminuir a probabilidade de recidiva, a terapêutica deve ser continuada durante 4 meses após o desaparecimento dos últimos sintomas de depressão.9
o tratamento não farmacológico
as reacções depressivas podem ser tratadas com terapia de suporte,aconselhamento e reabilitação. A terapia de suporte deve ser oferecida aos pacientes diagnosticados de novo com epilepsia, bem como aos seus familiares.9 a terapia de apoio ajudará a educar os doentes e os seus familiares sobre a epilepsia e a determinar o estado de espírito de um doente relativamente à doença e a reacção emocional à mesma. Além disso, a terapia de apoio pode ajudar a eliminar a desinformação sobre a epilepsia e os pacientes e suas famílias como lidar.Mais várias acções podem requerer psicoterapia (por exemplo, Terapia Cognitiva-Comportamental), o que pode melhorar as capacidades de defesa do paciente.Em alguns casos em que um doente não responde a antidepressivos, ou numa situação em que o uso de antidepressivos aumenta o risco de sizurese, a terapia electroconvulsiva (TEC) pode ser utilizada como tratamento alternativo. O ECT demonstrou ser bem tolerado entre os epilepsipatitivos.4
Interacções medicamentosas
a maioria dos antidepressivos inibem uma ou mais isoenzimas do CYP450 e são metabolizados no fígado.A inibição do P450 Dessris pode resultar em níveis tóxicos de antiepilepticssu como fenitoína, fenobarbital e carbamazepina. Foram observados níveis elevados de carbamazepina quando o fármaco foi administrado com fluoxetina, fluvoxamina ou nefazodona.A co-administração de offluoxetina e carbamazepina pode levar à síndrome serotoninérgica tóxica, caracterizada por calafrios incontroláveis, agitação,incoordenação, agitação nos pés quando sentados, contracções involuntárias que progridem para movimentos das pernas tipo mioclónico, e hiperreflexia.O citalopram SSRI não tem interacções farmacocinéticas com medicamentos antiepilépticos, pelo que pode ser utilizado como alternativa.4
agentes antiepilépticos tais como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e primidona são indutores potentes das enzimas CYP450.Um resultado deste efeito indutor é o metabolismo acelerado dos antidepressivos.Este metabolismo acelerado ocorre especialmente na classe ACT e na paroxetina.No entanto, o efeito indutor é significativamente reduzido com os newerantiepilépticos (por exemplo, gabapentina, lamotrigina, levetiracetam).4
alguns antidepressivos (por exemplo,ISRSs) e antiepilépticos (por exemplo, barbitúricos, benzodiazepinas) causam sedação e disfunção cognitiva.Isto pode conduzir a sonolência diurna e/ou alterações do funcionamento psicomotor do doente.9
conclusão
a depressão é uma co-morbilidade comum em doentes com epilepsia.Embora o mecanismo não esteja totalmente compreendido, os antidepressivos estão associados à diminuição do limiar das convulsões, o que pode induzir ou provocar convulsões, particularmente nos que apresentam um risco predisposto. Como resultado, os prescritores podem hesitar em usar antidepressivos em epilepsipativos. Estudos posteriores demonstraram que,em doses mais baixas, os antidepressivos possuem propriedades anticonvulsivantes e que, em doses terapêuticas, o risco de crises é mínimo. Sugere-se que os pacientes com epilepsia e depressão sejam tratados com psicoterapia; se a medicação for indicada, os ISRS são geralmente considerados de primeira linha devido à sua segurança, tolerabilidade e ADRprofile. O ECT é uma opção de tratamento viável para doentes com depressão grave e epilepsia que não conseguem tomar antidepressivos. Ao seleccionar um antidepressivo a ser utilizado num doente com epilepsia, deve ter-se em consideração as interacções fármaco-fármaco com os medicamentos antiepilépticos, o potencial de actividade convulsiva e os sintomas depressivos predominantes demonstrados pelo doente.
