5 Lucruri de știut despre Cronoterapie

Cronoterapia—tratamentul unei boli care încorporează ritmurile și ciclurile naturale ale corpului—a fost studiată încă din anii 1980, dar a câștigat recent un impuls datorită acordării premiului Nobel pentru Fiziologie sau Medicină 2017 Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash și Michael W. Young pentru munca lor asupra ritmurilor circadiene. Descoperirea mecanismelor moleculare care controlează ritmul circadian a făcut ca cronoterapia să devină un subiect de interes primordial pentru cei care investighează implicațiile terapeutice ale acestei conexiuni circadian-cancer.

1. Cronoterapia își propune să atenueze efectele secundare ale chimioterapiei prin alinierea administrării medicamentului la ritmul circadian al organismului.

de asemenea, cunoscut sub numele de ciclu de somn/trezire, ritmul circadian este un ceas intern care determină creierul și toate ciclurile biologice să circule între intervale de vigilență și somnolență. Ritmurile circadiene cuprind diverse elemente care influențează aceste intervale, inclusiv obiceiurile alimentare, temperatura corpului și durata somnului, precum și factori externi precum întunericul și ușurința. Cronoterapia implică sincronizarea momentului în care medicamentele pentru cancer sunt administrate cu ritmul circadian natural al pacientului, cu scopul de a atenua efectele secundare, precum și de a maximiza eficacitatea medicamentului. Aceasta implică administrarea de medicamente atunci când celulele sănătoase sunt cel mai puțin predispuse la toxicitatea acestor medicamente sau când celulele canceroase sunt cele mai vulnerabile la efectele medicamentului.

2. Lucrul în schimburi de cimitir sau care se confruntă cu jet lag frecvent poate fi cancerigen.

un studiu realizat de Davis, Mirick și Stevens la Fred Hutchinson Cancer Research Center din Seattle, Washington, a constatat că expunerea la lumină în timpul nopții este asociată cu un risc crescut de a dezvolta cancer de sân. Cercetătorii au observat obiceiurile de somn ale a 813 femei care lucrau în ture de cimitir cu 10 ani înainte de diagnostic. În comparație cu controalele, femeile care au lucrat în schimburi de noapte în deceniul anterior diagnosticului au avut o șansă de 60% mai mare de a dezvolta cancer de sân. A existat, de asemenea, o corelație directă între numărul de ore lucrate în timpul turelor de noapte și riscul de cancer de sân. Studiul a observat că evitarea somnului în timpul în care nivelurile nocturne de melatonină sunt la vârf este un posibil cancerigen.

frecvența jet lag este un alt posibil cancerigen legat de ritmurile circadiene perturbate. Un studiu realizat de Kettner și colegii săi de la Colegiul de Medicină Baylor din Houston, Texas, a observat că șoarecii care au rămas cu jet au fost diagnosticați mai frecvent cu tumori ovariene, limfom cu celule B, tumori pancreatice și carcinom hepatocelular, printre alte tipuri de cancer. Acest studiu a observat că întreruperea circadiană cronică a fost asociată cu un risc crescut de cancer, creștere neoplazică și instabilitate genomică. Deoarece șoarecii au ritmuri circadiene diferite decât oamenii, rolul jet lag asupra riscului de cancer la om necesită încă investigații; cu toate acestea, se propune că întreruperea circadiană repetitivă asociată cu jet lag duce la disfuncție neuroendocrină și debilitate metabolică generală, ducând la un risc crescut de apariție a cancerului.

3. În prezent, există un singur studiu clinic activ privind cronoterapia în Statele Unite.

în ciuda interesului tot mai mare pentru cronoterapie după Premiul Nobel de anul trecut, în prezent există un singur studiu realizat în Statele Unite privind cronoterapia. Acest studiu clinic, intitulat” Un studiu de fezabilitate randomizat care evaluează Cronoterapia temozolomidei pentru Gliomul de grad înalt”, este realizat la Universitatea Washington din St.Louis, Missouri, de Jian Campian și colegii ei și se așteaptă să fie finalizat în 2020. Temozolomida a fost aleasă ca medicament chimioterapic pentru studiu datorită asocierii sale cu deteriorarea ADN-ului. Prin utilizarea cronoterapiei, cercetătorii speră să descopere dacă momentul în care se administrează Temozolomida influențează toxicitatea sau eficacitatea acesteia. Cei 30 de participanți la studiu vor lua temozolomidă fie la 8 dimineața, fie la 8 PM și, deși este prea devreme pentru rezultate concludente, Campian afirmă că, până în prezent, administrarea temozolomidei la 8 PM, mai degrabă decât la 8 dimineața, a dus la reducerea efectelor secundare ale medicamentului.

4. Indiferent dacă sunteți o persoană de dimineață sau o persoană de noapte poate influența eficacitatea chimioterapiei.

în timp ce studiul lui Campian a observat că timpul de dozare de 8 PM pare a fi optim pentru majoritatea pacienților, timpul cel mai eficient pentru administrarea unui medicament nu este universal, ci mai degrabă specific ritmului circadian individual al pacientului. Ritmul circadian individual este cunoscut sub numele de cronotip, care, cel mai de bază, este dacă sunteți o persoană de dimineață sau o persoană de noapte. Fiecare persoană are intervale individuale de vigilență și somnolență, care se corelează cu activitatea moleculară internă. Astfel, cronoterapia trebuie personalizată pentru fiecare pacient specific, chiar dacă un anumit timp este mai bun pentru majoritatea pacienților în medie. Decodarea cronotipului personal poate ajuta la descoperirea timpului optim pentru a merge la culcare pentru a obține cel mai bun somn de noapte sau, în acest caz, timpul optim pentru a lua medicamente antineoplazice pentru ca toxicitatea lor să fie la cel mai scăzut nivel și eficacitatea lor să fie la cel mai înalt nivel.

nu numai că oamenii au momente optime pentru administrarea medicamentelor, dar medicamentele în sine au momente specifice în care vor fi cele mai eficiente. Deoarece fiecare clasă de chimioterapie are o metodă individualizată de ucidere a celulelor, fiecare medicament are, de asemenea, o fereastră de timp în care este cel mai productiv. De exemplu, fluorouracilul, o chimioterapie administrată pentru a trata o serie de tipuri de cancer, a fost observat că funcționează cel mai bine noaptea, în timp ce oxaliplatina, un medicament cel mai frecvent utilizat pentru a trata cancerul colorectal avansat, a fost observat că funcționează cel mai bine în timpul după-amiezii. Francis L, MD, PhD, cercetător în cronoterapie la Universitatea Warwick din Coventry, Regatul Unit, a cercetat rolul acestor medicamente în cancerul colorectal metastatic și a observat că cronoterapia a dus la toxicități semnificativ mai mici.

5. Puteți schimba ritmul circadian al corpului sau chiar perturba ceasul unei tumori pentru a face cronoterapia fezabilă pentru implementarea de zi cu zi.

în timp ce subiectul cronoterapiei a câștigat popularitate recent, există multe capcane în cercetarea cronoterapiei care au fost un obstacol în calea rezultatelor clinice. Un factor principal a fost natura invazivă a dobândirii biopsiilor tumorale, precum și cheltuielile și timpul implicat. Din acest motiv, mulți cercetători se uită la biomarkeri, mai degrabă decât la probe tumorale, pentru a investiga efectele cronoterapiei. De exemplu, actigrafia încheieturii mâinii, temperatura pielii și probele de sânge și salivă au fost identificate ca modalități relativ eficiente de a identifica dacă corpul unui pacient este alert sau în repaus. Cu toate acestea, biomarkerii mai exacți și mai cuprinzători sunt necesari pentru cercetarea cronoterapiei individualizate.

în încercarea de a eluda capcanele care au făcut cronoterapia mai puțin fezabilă pentru implementarea de zi cu zi, cercetătorii au investigat modalități de manipulare a ritmurilor circadiene pentru a face cronoterapia mai practică pentru utilizarea pacientului. Aceasta poate implica iluminarea ambientală, schimbarea treptată a programelor de somn, administrarea de suplimente de melatonină sau modificarea obiceiurilor alimentare sau a exercițiilor fizice.

în plus față de schimbarea ritmului circadian al pacientului, ceasul circadian al tumorii în sine poate fi manipulat. Kiessling și colegii de la Douglas Mental Health University Institute din Montreal, Canada, au descoperit că injectarea tumorilor cu steroizi poate restabili funcția ceasului în celulele canceroase și, în consecință, poate reduce creșterea tumorii. Injectarea dexametazonei glucocorticoide a fost găsită pentru a restabili expresia genei ceasului în celulele melanomului B16, ceea ce a dus la o reducere cu 33% a dimensiunii tumorii în puțin peste o săptămână. Utilizarea steroizilor a fost observată pentru a inhiba proliferarea celulelor canceroase, ceea ce sugerează că pacienții pot profita de beneficiile cronoterapiei fără a-și perturba programele zilnice.

Mergând mai departe

în timp ce cronoterapia a fost asociată în primul rând cu tratamentele pentru cancer, există beneficii pentru utilizarea sa și în alte domenii medicale. Cronoterapia a fost observată a fi eficientă în tratamentul hipertensiunii arteriale într-un studiu realizat de Hermida și colegii săi de la Universitatea Vigo din Pontevedra, Spania. Hermida a folosit actigrafia încheieturii mâinii ca biomarker pentru a identifica ritmurile circadiene ale pacienților, monitorizând în același timp tensiunea arterială prin sesiuni de 48 de ore. Administrarea medicamentelor antihipertensive înainte de culcare a dus la 37% dintre pacienți care au controlat tensiunea arterială după 3 luni, spre deosebire de doar unul dintre cei 125 de pacienți care au primit medicamente antihipertensive dimineața. Cronoterapia poate fi, de asemenea, utilă în condiții psihiatrice, cum ar fi tulburarea bipolară. Wu și colegii de la Universitatea din California, Irvine, au găsit beneficii semnificative în administrarea antidepresivelor la trei intervale specifice în ritmurile circadiene ale pacienților pentru a obține răspunsuri susținute la medicamente. Studii ca acestea contribuie la aplicabilitatea largă a cronoterapiei și a potențialului acesteia într-un spectru de terapii medicamentoase.

numărul relativ scăzut de studii clinice de cronoterapie a fost o barieră în calea progreselor în domeniu. Avocații cronoterapiei, cum ar fi Chi Van Dang, MD, PhD, cercetător în domeniul cancerului de la Institutul Wistar din Philadelphia, Pennsylvania, speră că cercetările recente asupra ritmurilor circadiene vor propulsa cronoterapia spre a deveni un domeniu larg cercetat, cu o multitudine de studii controlate pentru a-și dovedi eficacitatea. În prezentarea sa principală din septembrie anul trecut la Institutul Național al Cancerului din Bethesda, Maryland, Dang a cerut oncologilor să încurajeze cercetarea și implementarea cronoterapiei: “aș susține că dovezile arată că există un beneficiu și nu îl putem ignora. Trebuie doar să fim mai inteligenți cu privire la modul de abordare a provocărilor.”