837. Livrarea direcționată spre Colon a vectorilor virali folosind conjugați Virus-Microbead pentru terapia genică a bolii inflamatorii intestinale
în ultimii ani, am dezvoltat o nouă tehnologie de transfer de gene care permite livrarea sigură și eficientă a vectorilor virali recombinanți către site-urile țintă pentru aplicațiile de terapie genică. În această tehnologie, particulele virale sunt atașate stabil la suprafețele microbelor și apoi livrate la locurile țintă sub formă de conjugate virus-microbead. Astfel de conjugați pot infecta celulele la eficiențe echivalente sau chiar mai mari decât vectorii virali liberi. În special, transducția celulelor țintă, care sunt slab permisive la infecția cu vectori virali liberi, poate fi îmbunătățită considerabil, oferind vectorilor virali atașați un tropism mai larg. Această tehnologie de transfer de gene este utilizată în prezent pentru a dezvolta o strategie de transfer de gene pentru boala inflamatorie intestinală (IBD). Prin utilizarea unui vector adenoviral care transportă gena pentru un factor antiinflamator puternic, interleukina-10 (IL-10), ne întrebăm dacă vectorul adenoviral ar putea fi livrat leziunilor inflamate din colon la administrarea intra-colonică a conjugatelor virus-microbead prin clismă și dacă acest lucru ar putea crește nivelurile locale de IL-10 în colon pentru ameliorarea colitei. Am demonstrat prin utilizarea modelelor de colită de șoarece că administrarea intra-colonică a vectorilor adenovirali care transportă gena il-10 de șoarece sub formă de conjugați virus-microbead a asigurat ameliorarea îmbunătățită a colitei față de aceiași vectori adenovirali care au fost administrați în formă liberă. Această eficacitate mai mare pentru ameliorarea colitei este derivată, în primul rând, din transducția îmbunătățită a țesutului colonic și producția ulterioară la nivel înalt de IL – 10 local în colonul inflamat. De asemenea, am inițiat un studiu pentru a testa dacă vectorii virali adeno-asociați (AAV) ar putea fi utilizați sub formă de conjugați virus-microbead pentru livrarea lor concentrată la leziunile inflamate din colon. Experimentele care utilizează AAV care poartă o genă marker sugerează că utilizarea conjugatelor virus-microbead poate spori transducția țesutului colonic de către AAV într-un model de colită de șoarece. Acum ne întrebăm dacă administrarea intra-colonică a AAV care transportă gena il-10 de șoarece sub formă de conjugați virus-microbead ar putea crește nivelurile locale de IL-10 pentru ameliorarea colitei prin transducția eficientă a colonului inflamat. Aceste rezultate sugerează potențialul acestei tehnologii de transfer de gene de a servi ca o strategie eficientă de terapie genică pentru IBD. Un avantaj clar al acestei tehnologii față de alte strategii de transfer de gene mediate de virus pentru terapia IBD, inclusiv cele care implică livrarea sistemică a vectorilor virali, este că livrarea vectorilor virali și producția ulterioară de IL-10 (sau alte proteine terapeutice) se concentrează asupra leziunilor inflamate. În plus, deoarece toate particulele virale sunt ancorate stabil la microb, livrarea necontrolată a vectorilor virali către și transducția ulterioară a altor organe ar trebui redusă la minimum. Aceste caracteristici ar trebui nu numai să maximizeze eficacitatea terapeutică, ci și să sporească siguranța utilizării vectorilor virali.
