activitatea constitutivă a receptorilor cuplați cu proteine G: cauza bolii și proprietatea comună a receptorilor de tip sălbatic
scopul acestei revizuiri este de a oferi o imagine de ansamblu sistematică asupra receptorilor cuplați cu proteine G active constitutiv (GPCR), o zonă cu evoluție rapidă în cercetarea transducției semnalului. Vom discuta despre mecanisme, instrumente farmacologice și abordări metodologice pentru analiza activității constitutive. Modelul cu două stări definește activitatea constitutivă ca fiind capacitatea unui GPCR de a suferi izomerizare independentă de agonist de la o stare inactivă (R) la o stare activă (R*). În timp ce modelul cu două state explică conceptele de bază ale activității GPCR constitutive și agonismul invers, există dovezi din ce în ce mai multe conformații GPCR active cu activități biologice distincte. Ca urmare a activității GPCR constitutive, activitatea proteinei g bazale crește. Până în prezent, activitatea constitutivă a fost observată pentru mai mult de 60 de GPCR-uri de tip sălbatic din familiile 1-3 și din diferite specii, inclusiv oameni și specii de animale de laborator utilizate în mod obișnuit. În plus, au fost identificați mai mulți mutanți GPCR care apar în mod natural și cauzează boli, cu activitate constitutivă crescută în raport cu GPCR-urile de tip sălbatic. Îmbinarea alternativă, editarea ARN-ului, polimorfismele din cadrul unei specii date, variantele speciilor și cuplarea la proteine G specifice modulează activitatea constitutivă a GPCR-urilor, oferind mai multe comutatoare de reglementare pentru reglarea fină a activităților celulare bazale. Cele mai importante instrumente farmacologice pentru analiza activității constitutive sunt agoniștii inversi și Na(+) care stabilizează starea R și toxina pertussis care decuplează GPCR-urile din proteinele G(i)/g(o). Activitatea constitutivă este observată la niveluri scăzute și ridicate de Expresie GPCR, în sistemele native și în sistemele recombinante și a fost raportată pentru GPCR cuplate la proteinele G(S), G(i) și G(q). Activitatea constitutivă a neurotransmițătorului GPCR poate oferi un suport tonic pentru activitatea neuronală bazală. Pentru majoritatea GPCR-urilor cunoscute a fi active din punct de vedere constitutiv, agoniștii inversi au fost deja identificați. Agoniștii inversi pot fi utili în tratamentul bolilor neuropsihiatrice și cardiovasculare și a bolilor cauzate de mutanții GPCR activi constitutiv.
