Când remisia completă este incompletă

numai pentru profesioniștii din domeniul sănătății

hematologul-oncolog Leonard Klein a avut o veste bună pentru pacientul său, o femeie de 65 de ani cu mielom multiplu. După chimioterapie și un transplant de celule stem, boala ei a fost în remisie completă.

dar Klein, care lucrează pentru specialiștii în cancer din Illinois în Niles, la aproximativ 20 de mile în afara orașului Chicago, știa, de asemenea, că bătălia pacientului său probabil nu s-a terminat. Aproximativ 80% dintre adulții cu mielom obțin remisie completă, dar majoritatea acestora vor recidiva la un moment DAT1.

” asta ne spune că există celule canceroase reziduale care sunt dincolo de ceea ce putem detecta vizual sau prin scanările utilizate pentru testarea remisiunii complete definite în mod tradițional”, spune Klein.

noile tehnologii sporesc capacitatea oncologilor și hematologilor de a detecta aceste celule maligne persistente. Clinicienii pot folosi această măsurare, cunoscută sub numele de boală reziduală minimă (MRD), pentru a ajuta la prezicerea prognosticului unui pacient, la alegerea tratamentului și la monitorizarea semnelor precoce de recidivă.

boala reziduală poate fi acum urmărită în malignități hematologice, inclusiv leucemie, limfom și mielom, iar beneficiile acestor teste MRD au crescut în tandem cu sensibilitatea și fiabilitatea lor. Există mai multe modalități de măsurare a MRD. Cel mai recent avans utilizează secvențierea de generație următoare (NGS), care este gata să devină o parte critică a îngrijirii pacienților. NGS a fost inițial utilizat în principal de către medici la centre academice majore, dar se deplasează rapid în comunitatea mai largă de tratament al cancerului.

o scurtă istorie a MRD

testarea MRD în îngrijirea cancerului a fost făcută pentru prima dată în mod regulat de către Grupul de oncologie pentru copii (COG), o rețea globală de studii clinice, cu două decenii în urmă. COG a făcut evaluarea bolii reziduale un indicator prognostic standard în studiile clinice ale tratamentelor pentru leucemia limfoblastică acută pediatrică (ALL).

în timp ce rata generală de recidivă pentru toți pediatrii în decurs de cinci ani de remisiune este de aproximativ 20% 2, s-a constatat că prognosticul unui pacient variază considerabil în funcție de starea MRD la fiecare fază a terapiei. De exemplu, un studiu prospectiv3 realizat de COG a urmărit aproximativ 2.000 de copii cu celule B, toți din 2000 până în 2005. Cercetătorii au înregistrat nivelurile MRD ale copiilor în mai multe puncte în timpul regimurilor lor de tratament. Printre constatările studiului a fost că 83% dintre pacienții care au fost MRD-negativi după faza de consolidare a chimioterapiei (în general 22-30 săptămâni de tratament) au evitat recidiva în decurs de 5 ani, comparativ cu doar 43% dintre pacienții care au fost MRD-pozitivi în acel moment.

pentru a testa MRD, cercetătorii studiului au folosit citometria în flux pentru a evalua anticorpii marcați fluorescent legați de markeri specifici de pe suprafața celulelor canceroase. Sensibilitatea citometriei de flux convenționale pentru MRD este de aproximativ 0.01%, ceea ce înseamnă că poate detecta 1 celulă canceroasă în 10.000 de celule, dar rezultatele pot varia semnificativ de la laborator la lab4. Un test MRD alternativ care utilizează amplificarea reacției în lanț a polimerazei (PCR) identifică secvențe unice de ADN specifice celulelor canceroase. PCR este mai sensibil decât citometria în flux, dar este mai puțin utilizat pe scară largă, în parte deoarece testul este complex din punct de vedere tehnic și consumă mult timp5.

cel mai recent test dezvoltat pentru MRD utilizează NGS. Această tehnică evaluează mai întâi o probă prelevată la diagnostic pentru a determina secvențele ADN specifice cancerului pacientului. Pe parcursul tratamentului, probele ulterioare sunt evaluate pentru ADN-ul specific cancerului pentru a vedea câte celule canceroase rămân. Este suficient de puternic pentru a găsi o singură celulă canceroasă într-un milion de celule, cu condiția să fie suficientă probă.

îmbunătățirea rapidă a testelor MRD făcute posibile de tehnologiile NGS a ajutat la mutarea MRD dincolo de domeniul studiilor clinice, în îngrijirea regulată a pacienților ca instrument de ghidare a deciziilor de management clinic.

“domeniul oncologic încearcă să se îndrepte spre găsirea unor modalități de detectare a bolii reziduale după ce pacienții au primit terapie, astfel încât să putem prezice cine este mai mult sau mai puțin probabil să recidiveze”, spune Aaron Logan, hematolog-oncolog la Universitatea din California, San Francisco, care folosește monitorizarea MRD NGS pentru pacienții săi cu leucemie.

Logan descrie MRD NGS ca fiind unul dintre cei mai importanți indicatori de prognostic pentru pacient. “Vă oferă o imagine a răspunsului real al pacientului la tratament”, explică el. “Și asta vă permite să adaptați planul de terapie la pacient.”

un pacient cu MRD negativ este de obicei sigur să rămână pe cursul actual de tratament, spune Logan. “În timp ce, cu pacienții care sunt MRD pozitivi, știți că unele elemente ale leucemiei lor nu răspund în mod adecvat la chimioterapie, așa că avem ocazia să intervenim cu alte tratamente.”

în plus, spune Klein, dacă MRD-negativ permite unui pacient să oprească tratamentul, acest lucru evită nu numai toxicitatea, ci și costurile mai mari. “În comunitate”, adaugă el, ” este incredibil de important.”

un plan de tratament mai personalizat

tratamentul cancerului este un drum lung, căptușit cu puncte de decizie în care clinicienii trebuie să cântărească riscurile și beneficiile potențiale. Ar trebui să rămâneți cu regimul actual de tratament sau să treceți la altul? Ar trebui să luați în considerare un transplant de celule stem? Poți lua o pauză de la terapie cu totul? În toate aceste alegeri, evaluarea MRD poate fi un punct critic de date pentru îngrijirea personalizată.

Raya Mawad, hematolog-oncolog la Institutul Suedez de Cancer din Seattle, a folosit frecvent testarea MRD pentru a ajuta la informarea deciziilor de îngrijire pentru pacienții cu leucemie.

cu câțiva ani în urmă, unul dintre pacienții adulți ai Mawad a obținut remisie după inducție cu o terapie combinată de hiper-CVAD și inhibitori ai tirozin kinazei. Mawad și pacienta ei cântăreau beneficiile unui transplant de celule stem.

în timp ce transplanturile de celule stem sunt o opțiune potențial eficientă, pe termen lung pentru tratamentul cancerului, ele pot avea efecte secundare grave, chiar fatale. “Angajarea cuiva într-un transplant de celule stem alogene este o decizie importantă”, spune Mawad. Cercetările ulterioare care leagă evaluarea MRD cu riscul de recidivă pe parcursul tratamentului ar putea, spune ea, “să ajute medicii să identifice pacienții care ar putea beneficia de un transplant de celule stem comparativ cu cei care ar putea fi dispuși să amâne acest pas cu o monitorizare atentă după aceea”.

Mawad și pacientul ei au optat împotriva transplantului după ce MRD-ul lor a fost negativ conform citometriei în flux, PCR și NGS. În schimb, au continuat să verifice măduva osoasă pentru boala reziduală la fiecare trei luni. Aproximativ un an mai târziu, testul NGS a relevat un nivel scăzut de MRD, în timp ce toate celelalte teste au continuat să fie negative, ceea ce era încă cazul la urmărire o lună mai târziu, când evaluarea NGS a arătat o creștere.

“am început să punem în mișcare planificarea tratamentului pentru recidiva iminentă”, inclusiv pregătirile pentru un transplant de celule stem, spune Mawad. De asemenea, au solicitat aprobarea asigurării pentru medicamentul pentru leucemie blinatumomab, primul tratament indicat pentru pacienții cu MRD pozitiv în toate.

potrivit lui Mawad, cheia pentru deblocarea cu adevărat a puterii testării MRD NGS în îngrijirea cancerului va fi studiile prospective la scară largă care o integrează cu alte rezultate ale testelor în momente clinice importante legate de opțiunile de tratament specifice. “Anticipez că datele vor veni în următorii câțiva ani și vor schimba peisajul evaluării MRD pentru malignitățile limfoide și luarea deciziilor de tratament”, spune ea.

scopul final, desigur, este îmbunătățirea rezultatelor pacienților, iar Klein consideră că, pe măsură ce monitorizarea NGS a bolii reziduale devine o parte a îngrijirii standard, ridică ștacheta pentru succesul tratamentului. “Știm de mult timp că definiția remisiunii complete este nesatisfăcătoare, deoarece așteptarea este că sunteți vindecat de malignitate. Știm că o mare parte din pacienții care intră în remisie completă definită în mod tradițional vor recidiva”, spune el. “Cu MRD, oamenii testează în avans pentru a ajuta la ghidarea managementului și a tratamentului, iar acum încearcă să trateze pacienții nu doar pentru a finaliza remisiunea, ci până când sunt MRD negative.”

într-adevăr, urmărirea cancerului rezidual a fost critică pentru pacientul cu mielom multiplu al lui Klein. Pentru a evita recidiva, a început prin a lua lenalidomidă ca terapie de întreținere, dar acest lucru a dus la complicații grave, inclusiv număr scăzut de globule roșii și trombocite. El a luat probe de celule din măduva osoasă a pacientului și le-a trimis la laboratorul care a efectuat testul MRD NGS. O săptămână mai târziu, a primit un raport care indică faptul că pacientul său avea MRD negativ. Klein s-a simțit confortabil oprindu-și terapia de întreținere și ameliorând efectele secundare periculoase.

“ca oncolog comunitar, trebuie să pot oferi pacienților mei tipurile de teste foarte utile oferite de centrele universitare de cancer care pot fi foarte departe”, spune el. “Indiferent unde este practica dvs., aveți în continuare un pacient cu o boală.”