clomifen Versus Metformin pentru inducerea ovulației în sindromul ovarului polichistic: câștigătorul este….

o femeie nulligravida în vârstă de 30 de ani prezintă hirsutism, amenoree, obezitate și infertilitate. Ea dorește să rămână gravidă cât mai curând posibil. Constatările privind examinarea fizică includ o tensiune arterială de 120/82 mm Hg, indicele de masă corporală (IMC) de 41 kg/m2 și circumferința taliei de 99 cm (39 in.). Are acanthosis nigricans, un scor de hirsutism Ferriman-Gallwey de 13 și fără virilizare. Histerosalpingograma și analiza spermei partenerului ei sunt normale. Se face un diagnostic al sindromului ovarului polichistic (PCOS).

ați prescrie clomifen sau Metformin pentru a trata infertilitatea anovulatorie?

PCOS și infertilitatea sunt probleme frecvente care afectează 6 și, respectiv, 8% dintre femeile de vârstă reproductivă (1, 2). Anovulația sau oligo-ovulația este cauza infertilității în aproximativ 25% din cazuri (3). La rândul său, PCOS este cea mai frecventă cauză a infertilității anovulatorii (4).

pentru femeile cu PCOS și infertilitate și un IMC normal, abordarea inițială a inducerii ovulației include alegerea clomifenului sau a metforminei. Proprietățile de inducere a ovulației ale clomifenului și metforminului reflectă fiziopatologia subiacentă a PCOS, în care atât anomaliile axei reproductive (creșterea frecvenței pulsului GnRH și creșterea LH) (5), cât și tulburările metabolice (rezistența la insulină, sindromul metabolic, activitatea excesivă a grăsimii viscerale și inflamația endotelială) (6) contribuie la anovulație și infertilitate. Clomifenul îmbunătățește probabil ovulația la femeile cu PCOS prin blocarea parțială a feedback-ului negativ al estradiolului asupra secreției de FSH, ducând la creșterea secreției de gonadotropină hipofizară (7). Metformina îmbunătățește probabil ovulația la femeile cu PCOS prin reducerea gluconeogenezei, îmbunătățirea sensibilității la insulină și reducerea producției de androgeni ovarieni (8, 9).

descoperirea că metformina este eficientă în inducerea ovulației la femeile cu PCOS reprezintă un progres major în endocrinologia clinică (10). Studiile controlate cu Placebo indică în mod clar că metformina este superioară placebo pentru inducerea ovulației la femeile infertile cu PCOS (11). O analiză Cochrane a studiilor clinice care au comparat metformina vs. placebo pentru inducerea ovulației la femeile cu sindrom a raportat că metformina este mai eficace decât placebo în obținerea ovulației cu un raport al șanselor de 3, 9 (interval de încredere 2, 3–6, 7). Autorii (11) din Cochrane review au concluzionat că metformina este un tratament eficient pentru anovulație la femeile cu PCOS și “alegerea sa ca agent de primă linie pare justificată, … “

eficacitatea clinică relativă a clomifenului vs.metformina rămâne controversată. În cel mai mare studiu cap-la-cap al clomifenului vs.metformin, Legro și colab. (12) a raportat că tratamentul cu clomifen a dus la rate ale natalității vii semnificativ mai mari decât metformina (23 vs.7%) (Tabelul 1). Caracteristicile pozitive ale acestui studiu includ dimensiunea mare a eșantionului, mai multe centre, nașterea în direct ca rezultat primar și Institutele Naționale de sponsorizare și coordonare a sănătății. Autorii au concluzionat că clomifenul este superior metforminei ca terapie de primă linie pentru infertilitate la femeile cu PCOS.

cu toate acestea, o excepție de la presupusa superioritate a clomifenului față de metformină este că ovulația indusă cu clomifen este asociată cu o rată mai mare a sarcinii gemene și triplete decât metformina (12). Sarcina multiplă are ca rezultat morbiditate neonatală și maternă semnificativă și mortalitate neonatală (13). Dacă scopul principal al tratamentului infertilității este de a realiza o gestație singleton pentru toate sarcinile, atunci metformina este superioară clomifenului.

spre deosebire de raportul lui Legro și colab. (12), mai multe studii mici raportează că tratamentul cu clomifen și metformin este asociat cu rate similare de ovulație și sarcină (14-16). De exemplu, în studiul raportat în acest număr, Palomba și colab. (14) raportați că tratamentul cu clomifen sau metformin la 6 luni a dus la rate cumulative ale sarcinii de 49 și, respectiv, 63% (P = 0, 2). În acest studiu, clomifenul a fost inițiat cu o doză standard de 50 mg pe zi timp de 5 zile, cu creșteri de până la 250 mg pe zi timp de 5 zile dacă ovulația nu a apărut. În schimb, în studiul raportat de Legro și colab. (12), doza maximă de clomifen a fost de 150 mg pe zi timp de 5 d. în Palomba și colab. (14) studiu, metformina a fost administrată în doză de 850 mg de două ori pe zi sub formă de formulare cu eliberare rapidă, o doză ușor mai mică decât doza țintă de 2000 mg administrată sub formă de formulare cu eliberare prelungită în Legro și colab. (12) studiu. Într-un studiu clinic raportat anterior de Palomba și colab. (15), femeile nonobeze cu PCOS și infertilitate tratate cu metformină au avut o rată a natalității vii mai mare decât cele tratate cu clomifen (58 față de 19%). Rezultatele diferite ale acestor studii clinice nu au fost explicate în mod adecvat. Eterogenitatea pacientului, inclusiv diferențele de genotip, IMC și nivelurile de androgeni circulanți, pot reprezenta unele diferențe. Valoarea medie a IMC a subiecților din studiile raportate de Palomba (14, 15) și Legro (12) și colab. au fost foarte diferite: 27 și 36 kg / m2, respectiv. Cu toate acestea, este puțin probabil ca o diferență în IMC să fie principala cauză a eterogenității rezultatelor raportate. În Legro și colab. (12) studiu, când rezultatele au fost stratificate prin IMC, clomifenul a rămas superior metforminei în toate straturile IMC (Tabelul 1). Diferențele de genotip ar putea explica o parte din eterogenitate. Legro și colab. (12) studiul a inclus subiecți dintr-o gamă largă de medii etnice și rasiale, în timp ce Palomba și colab. (14, 15) studiile au fost efectuate la o populație italiană în mare parte omogenă. O altă posibilitate este că a existat o eterogenitate semnificativă în ceea ce privește conformitatea cu medicamentele în rândul subiecților din diferitele studii. Rezultatele discordante din aceste studii rămân nedumeritoare, dar pentru subiectul de caz prezentat anterior, este sigur să tratați un pacient infertil cu un IMC de 41 kg/m2 cu orice medicament care induce ovulația?

epidemia de obezitate crește prevalența femeilor cu combinația de obezitate morbidă, anovulație și infertilitate. Pentru pacientul tânăr cu obezitate morbidă, inducerea imediată a ovulației cu clomifen sau metformin poate să nu fie cea mai înțeleaptă intervenție clinică. Femeile obeze prezintă un risc crescut pentru multe rezultate adverse ale sarcinii, inclusiv malformații congenitale, diabet gestațional, macrosomie, preeclampsie și risc crescut de naștere prin cezariană (17). Starea generală de sănătate a femeii poate fi îmbunătățită cel mai bine prin finalizarea mai întâi a unei evaluări endocrine pentru a evalua starea metabolică a pacientului. După această evaluare, pacientul trebuie ghidat pentru a obține o greutate mai sănătoasă înainte de a încerca sarcina.

analiza endocrină trebuie să includă un test de toleranță la glucoză pentru a evalua pacientul pentru prezența diabetului nediagnosticat sau a toleranței scăzute la glucoză (18). Dintre femeile obeze cu PCOS, 10% au diabet nediagnosticat, iar 35% au toleranță scăzută la glucoză (19). O glucoză în repaus alimentar nu este suficient de sensibilă pentru a detecta femeile cu PCOS cu risc de toleranță scăzută la glucoză (20). Cu toate acestea, o glucoză de repaus cu trigliceride și măsurători de lipoproteină-colesterol de înaltă densitate va ajuta la determinarea dacă pacientul are sindromul metabolic. Dacă este cazul, pot fi justificate măsurătorile TSH, prolactină și androgeni, de exemplu testosteron și sulfat de dehidroepiandrosteron. Înainte de inducerea ovulației, consilierea genetică poate fi utilă pentru a evalua pacientul cu privire la opțiunile complexe de testare genetică disponibile atât înainte, cât și în timpul sarcinii.

pentru tânărul pacient obez morbid cu anovulație și infertilitate, terapia de 6 până la 18 luni cu accent pe dietă și îmbunătățirea stării metabolice poate fi cea mai bună abordare înainte de inducerea ovulației cu clomifen sau metformin. Studiile pilot inițiale indică faptul că modificările stilului de viață, inclusiv dieta (21), medicamentele pentru pierderea în greutate (22) și, atunci când este cazul, chirurgia bariatrică (23), pot fi utile în obținerea unei greutăți sănătoase și îmbunătățirea echilibrului metabolic. Pierderea în greutate în intervalul de masă corporală de 15% a îmbunătățit ovulația spontană și ratele de sarcină la femeile cu PCOS (24). Pierderea în greutate îmbunătățește, de asemenea, eficacitatea medicamentelor care induc ovulația (25). Pentru pacientul descris anterior, prezența obezității morbide ar trebui să declanșeze un efort concertat pentru a obține o greutate corporală sănătoasă înainte de a prescrie orice medicament pentru a induce ovulația. În loc să se instituie terapia de inducție a ovulației fie cu clomifen, fie cu metformin, pacientul trebuie trimis spre consultare pentru o evaluare aprofundată a stării metabolice și pentru elaborarea unui plan de scădere în greutate.

abrevieri

• IMC,

  indicele de masă corporală;

• PCOS,

  sindromul ovarului polichistic.