Clozapina și agranulocitoza în Spania: avem o populație mai sigură? O urmărire hematologică de 5 ani / revista de Psihquiatr Xusta y Salud Mental (ediția în limba engleză)

Introducere

clozapina, un antipsihotic de a doua generație, este tratamentul de alegere pentru pacienții cu schizofrenie refractară, deoarece s-a dovedit a fi mai eficientă decât alte antipsihotice existente, atât tipice, cât și atipice.1-7 descoperit în 1958, a fost primul antipsihotic atipic, eficient în tratamentul simptomelor schizofrenice pozitive și negative,8,9 care, pe lângă profilul său favorabil privind efectele adverse extrapiramidale, a generat așteptări mari în lumea științifică și clinică la acea vreme. Cu toate acestea, dezvoltarea și comercializarea sa au fost întrerupte în 1975, din cauza informațiilor privind pacienții care au dezvoltat agranulocitoză în Finlanda în timpul tratamentului cu clozapină.8, 10, 11

în anii următori, s-au efectuat studii care au implicat monitorizarea sângelui, care au prezentat rezultate clinic favorabile.7,12 utilizarea clozapinei a fost aprobată de Food and Drug Administration (FDA) în 1990 ca tratament exclusiv pentru pacienții cu schizofrenie rezistentă, care ar fi, de asemenea, supuși unei monitorizări stricte a sângelui. De atunci, clozapina a fost reintrodusă progresiv în 1993 în condiții stricte stabilite de Ministerul Sănătății, care a asigurat utilizarea sa controlată prin limitarea aplicațiilor sale și aplicarea unui control strict al numărului de globule albe diferențiate înainte de începerea tratamentului, săptămânal în primele 18 săptămâni și lunar după aceea (Fig. 1 și 2).

Figura 1.

număr de globule albe în primele 18 săptămâni (n=231).

(0.12 MB).

Figura 2.

număr de 18 săptămâni (n=231).

(0.28 MB).

incidența agranulocitozei și neutropeniei prezintă variații marcate, în funcție de mărimea eșantionului și de locația în care a fost finalizat studiul.13 în cohortele de urmărire cu o dimensiune mai mare a eșantionului, a fost observată o incidență de aproximativ 1% și 3% pentru agranulocitoză și, respectiv, neutropenie.14-16 dintre cazurile de agranulocitoză, 95% au apărut în primele 6 luni de tratament, riscul fiind și mai mare în primele 3 luni.16 mecanismul exact prin care clozapina induce agranulocitoza nu este complet clar. Există dovezi că aceasta implică o reacție mediată imun17 și că anumiți factori precum etnia și vârsta populațiilor studiate ar putea interveni.14-16,18-21 am realizat cât de important este acest medicament pentru tratarea pacienților rezistenți și cât de puține date privind riscul de agranulocitoză există în populația noastră. În consecință, într-un efort de a evalua riscul de a dezvolta discrazii de sânge, am pregătit această urmărire prospectivă de 5 ani a unei cohorte de pacienți supuși tratamentului în clinica clozapină (tabelele 1 și 2).

metode și materiale

studiul implică o cohortă de pacienți tratați în clinica clozapină de îngrijire ambulatorie la Institutul de neuroștiințe din Spitalul Cl. Pacienții au îndeplinit criteriile definite de ICD-10 pentru diagnosticul schizofreniei, tulburării schizoafective sau tulburării bipolare cu simptome psihotice. Au început tratamentul cu clozapină datorită rezistenței lor la tratamentul antipsihotic anterior. Această rezistență este definită de persistența simptomelor psihotice în ciuda tratamentului consecutiv cu doze terapeutice de 2 antipsihotice, administrate în decurs de 6 luni unul de celălalt; sau, de asemenea, prin intoleranță la tratamentul cu alte antipsihotice din cauza reacțiilor neurologice adverse grave sau netratabile (simptome extrapiramidale sau dischinezie tardivă).

pentru acești pacienți, s-a efectuat un număr de globule albe și un număr absolut de neutrofile, conform reglementărilor în vigoare, săptămânal în primele 18 săptămâni de tratament și lunar ulterior.

concentrațiile plasmatice ale clozapinei și norclozapinei au fost determinate prin cromatografie lichidă de înaltă performanță la un subgrup de 112 pacienți. Am inclus toți pacienții care s-au alăturat studiului după ce tehnica a fost disponibilă în laboratorul nostru în acest subgrup.

în ceea ce privește evaluările de sânge, am considerat ca criterii de includere că cazurile au avut cel puțin 4 luni de urmărire în centrul nostru și nu mai puțin de 24 de luni de urmărire pentru aceste cazuri de la un alt centru. Au fost incluși și pacienții care au început tratamentul cu clozapină înainte de intrarea în vigoare a reglementărilor care dictează procedura de urmărire.22

în scopul acestui studiu, definițiile utilizate pentru leucopenie, neutropenie și agranulocitoză sunt cele acceptate la nivel internațional. Leucopenia a fost definită printr-un număr de celule albe din sânge mai mic de 3% 109/l, iar neutropenia a fost un număr de neutrofile cuprins între 0,5% 109/L și 1,5% 109/L. agranulocitoza a fost definită ca un număr de granulocite mai mic de 0,5% 109/L. De asemenea, definițiile neutrofiliei și leucocitozei au fost un număr de neutrofile mai mic de 7,5 int 109/l și, respectiv, un număr de globule albe mai mic de 11,5 int 109/l. În acest studiu, criteriul timpului a fost definit ca 3 numărări anormale consecutive în timpul urmăririi săptămânale și 2 în timpul urmăririi lunare.

pentru analiza diferențelor de valori ale neutrofilelor și ale globulelor albe în determinările efectuate, de la măsura inițială la următoarele măsuri, s-a utilizat analiza varianței pentru măsurători repetate. Pentru a determina punctele în care au apărut diferențe semnificative, s-au calculat contraste care au fost a priori în cadrul subiecților, comparând fiecare determinare cu cea inițială.

rezultate

eșantionul a constat din 271 de pacienți, dintre care 63, 5% erau bărbați. Vârsta medie a fost de 32,3 ani (deviația standard 10,5), cu un interval care a trecut de la 18,2 la 78,7 ani. Dozele administrate de clozapină în timpul urmăririi au fost între 25 și 600 mg/zi. Doza medie administrată a fost de 227,6 mg/zi (DS 118,7), iar mediana a fost de 200 mg/zi.

concentrațiile plasmatice ale clozapinei și norclozapinei au fost monitorizate la un subgrup de 112 pacienți din cohortă, compus din 38 de femei cu o doză medie de 207, 6 mg/zi și 74 de bărbați cu o doză medie de 256 mg/zi. Concentrațiile plasmatice ale clozapinei și norclozapinei au fost de 239, 1 ng/ml și, respectiv, 138, 2 ng/ml pentru femei și de 274, 7 ng/ml și, respectiv, 166, 3 ng/ml pentru bărbați.

din totalul de 231 de cazuri care au finalizat primele 18 săptămâni de urmărire, au fost observate 3 cazuri de leucopenie (1,3%), 7 cazuri de neutropenie (3,0%) și niciun caz de agranulocitoză.

creșterea bruscă a numărului de neutrofile și celule albe din sânge în primele câteva săptămâni a atras atenția. Această creștere a atins punctul maxim între a doua și a treia săptămână, existând o diferență semnificativă între aceste numărări și numărul de bază. După acest punct, numărul a început să scadă progresiv până când diferența a devenit semnificativă în ultimele 4 săptămâni pentru neutrofile și în ultimele 10 săptămâni pentru celulele albe din sânge.

în următorii 2 ani de urmărire, această diferență și-a menținut semnificația (P

0.005 conform urmei lui Pillai), deși numărul tindea să se stabilizeze. Un nou caz de leucopenie și neutropenie a fost observat din eșantionul total (n=120).

am avut o urmărire lunară completă a numărului hematologic timp de 5 ani pentru 69 de pacienți. În acești ani, nu s-au observat cazuri noi de leucopenie sau neutropenie, iar curba numărului a avut tendința de a se nivela spre limite.

din cele 2 cazuri menționate, am decis să suspendăm tratamentul în 1 dintre ele în efortul de a menține numărul de neutrofile scăzut și, în celălalt, datorită apariției unor crize epileptice simple.

discuție

în cohorta de pacienți tratați cu clozapină, a fost observată o prevalență a neutropeniei de 3%, concentrată în primele câteva luni de urmărire, care este de acord cu datele publicate de alți autori.23 niciun pacient nu a prezentat agranulocitoză.

majoritatea pacienților din eșantion au avut un diagnostic de psihoză rezistentă sau au prezentat efecte adverse semnificative asociate cu utilizarea altor tratamente antipsihotice.

estimările privind prevalența schizofreniei rezistente variază în funcție de definiția acesteia, dar se estimează că între o cincime și o treime dintre pacienții cu schizofrenie au un răspuns suboptim la tratamentul antipsihotic. Acest lucru justifică atenția prin faptul că, în ciuda dovezilor științifice actuale pentru beneficiile clozapinei față de alte antipsihotice în tratamentul schizofreniei, acest medicament continuă să fie subutilizat.24 în Statele Unite, procentul de prescripții de clozapină comparativ cu alte antipsihotice nu a atins 3,5% în perioada 2008-2009.25 într-un eșantion Italian, procentul observat a fost de 1,5%.26

prescrierea clozapinei pare să fie limitată de efectele sale adverse, cum ar fi salivarea, amețelile, constipația și alte simptome care ar putea crește rata morbidității și mortalității în rândul pacienților, cum ar fi sindromul metabolic, agranulocitoza, miocardita, cardiomiopatia și scăderea pragului convulsiv. Mai mult, într-un studiu publicat recent de Tiihonen și colab.27 (în care a fost efectuată o urmărire de 10 ani pentru o cohortă finlandeză de 66.881 de pacienți cu diagnostic de schizofrenie), autorii au concluzionat că pacienții tratați cu clozapină au avut cel mai mic risc de deces prematur, comparativ cu pacienții care au luat alte antipsihotice și pacienții care nu au luat antipsihotice în mod regulat. Acest efect protector ar putea fi parțial mediat de reducerea riscului de suicid.28 autorii au sugerat că restricțiile privind utilizarea clozapinei “ar fi putut provoca mii de decese premature.”

faptul că majoritatea pacienților aflați sub tratament cu clozapină sunt rezistenți sau au avut anterior efecte adverse semnificative la alte antipsihotice face dificilă decizia de suspendare a tratamentului cu clozapină. Mulți medici iau în considerare reinițierea clozapinei la pacienții cu antecedente de neutropenie, în ciuda riscului pe care l-ar putea implica.29,30

clozapina poate fi legată de neutropenie atât direct (așa cum am examinat anterior), cât și indirect. Exemple de acestea din urmă includ neutropenia etnică benignă, efectele secundare ale altor medicamente administrate concomitent sau prin interacțiunea cu clozapina și comorbiditatea medicală.29 metodele descrise pentru gestionarea neutropeniei la acești pacienți includ administrarea concomitentă de litiu, administrarea factorilor de stimulare a granulopoiezei și gestionarea rațională a medicamentelor concomitente. În timp ce aceste tratamente oferă o marjă de siguranță, Acestea au fost utilizate doar într-un număr limitat de cazuri, iar nivelul dovezilor este încă slab.29, 31, 32

protocoalele asociate cu utilizarea clozapinei sunt extrem de costisitoare pentru pacient și pentru serviciile de asistență medicală. Dovezile actuale disponibile cu privire la eficacitatea și siguranța acestui medicament și rezultatele acestui studiu fac oportună începerea revizuirii și discutării protocoalelor de utilizare și urmărire a clozapinei. Luând în considerare riscul mai mare concentrat în primele 6 luni de tratament și riscul de agranulocitoză după primul an–care este egal cu cel al altor medicamente care nu specifică monitorizarea–am fi în favoarea menținerii unei urmăriri săptămânale în primele 18 săptămâni, a unei urmăriri lunare pe tot restul primului an și a unei urmăriri bilunare după aceea. Această schimbare ar putea implica un cost mai mic pentru pacient și pentru serviciile de asistență medicală și ar putea îmbunătăți, de asemenea, aderarea la follow-up-uri și tratament.

responsabilități Eticeprotecția subiecților umani și animale

autorii declară că procedurile urmate au fost în conformitate cu reglementările Comitetului responsabil de etică a cercetării clinice și în conformitate cu cele ale Asociației Medicale Mondiale și ale Declarației de la Helsinki.

confidențialitatea datelor

autorii declară că au urmat protocoalele Centrului lor de lucru privind publicarea datelor despre pacienți și că toți pacienții incluși în studiu au primit suficiente informații și și-au dat consimțământul în cunoștință de cauză în scris pentru a participa la acel studiu.

dreptul la intimitate și consimțământ informat

autorii trebuie să fi obținut consimțământul informat al pacienților și/sau subiecților menționați în articol. Autorul corespondenței trebuie să fie în posesia acestui document.

Conflict de interese

Dr. Bernardo a primit fonduri pentru cercetare și/sau a acționat în calitate de consultant și / sau vorbitor în activități organizate de următoarele companii: Adamet, Almirall, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Janssen-Cilag, Mylan, Pfizer, Rocher și Rovi.

Dr.Pons a acționat în calitate de consultant și/sau vorbitor pentru următoarele companii: Janssen-Cilag și Johnson & Johnson.