Colcigel: o alternativă superioară pentru erupțiile acute de gută

de: Gary E. Myerson, MD | Arthritis & Reumatologie din Georgia, P. C.; Marc Alan Brenner, DPM, Institutul de cercetare a piciorului Diabetic; Robert L. Wilbur, Pharm.D., CPh / Director, Medical Affairs, Gensco Pharma

ColciGel XV
recent a apărut un nou agent, ColciGel XV, pentru tratamentul erupțiilor acute de gută. ColciGel este un preparat gel transdermic de Colchicinum (colchicină în starea sa homeopatică) care se aplică local. ColciGel conține Colchicinum 4X într-un Organogel proprietar care se aplică direct pe locul erupțiilor acute. Se livrează sub formă de recipient airless de 15 ml care livrează 0,25 ml colcigel la fiecare pompă. Atunci când se aplică colcigel XV pe locul erupției acute de gută, acesta traversează stratul dermic și reduce inflamația și durerea asociate erupției. Odată cu aplicarea topică a ColciGel XV, numai cantități minime de colchicină intră în circulația sistemică, atingând concentrații subclinice de <50 pg/mL. Combinația de evitare a sistemului gastro-intestinal (GI) și a circulației sistemice subclinice permite ColciGel XV să evite problemele de tolerabilitate și siguranță observate frecvent în cazul colchicinei orale. Pacienții cu colcigel au raportat o scădere cu 50% sau mai mare a durerii și inflamației în câteva ore și au îmbunătățit ameliorarea durerii cu aplicații suplimentare. Reacțiile adverse tipice GI observate de obicei în cazul colchicinei orale nu au fost observate în cazul colcigel transdermic.

probleme cu terapiile actuale
obiectivul principal în tratamentul unei crize acute de gută este reducerea durerii și inflamației. Colegiul American actual de Reumatologie (ACR) ghidurile de tratament pentru erupțiile acute de gută sunt clare în a afirma că tratamentul mai devreme pentru a reduce durerea și inflamația este inițiat (în decurs de 24 de ore de la debut) cu atât este mai mare răspunsul. În schimb, cu cât întârzierea tratamentului este mai mare, din cauza așteptării numirii medicului sau a încercării tratamentului cu un agent ineficient (AINS sau colchicină orală), cu atât este mai puțin probabil ca pacientul să aibă un rezultat pozitiv și să conducă adesea la costuri suplimentare de asistență medicală.

ghidurile ACR pentru erupțiile acute de gută includ utilizarea de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), colchicină orală și corticosteroizi pentru a atinge acest obiectiv. Cu toate acestea, există preocupări semnificative cu fiecare dintre aceste opțiuni terapeutice.

majoritatea pacienților care se confruntă cu o criză acută de gută se vor auto-medica inițial cu un AINS OTC, fie singur, fie în combinație cu un alt medicament (adică colchicină orală) și este posibil să nu obțină o ameliorare semnificativă a durerii. Mulți dintre acești pacienți, dintre care majoritatea au peste 60 de ani, vor avea comorbidități, cum ar fi bolile cardiovasculare, care pot împiedica utilizarea prelungită a dozelor mari de AINS din cauza riscului crescut de atacuri de cord și accidente vasculare cerebrale, așa cum se subliniază în avertismentul cutiei negre pentru această clasă de medicamente.

colchicina orală, deși folosită de secole pentru a trata erupțiile de gută, este doar modest eficientă, dar asociată cu un grad ridicat de toxicitate și evenimente adverse la medicamente. Un studiu clinic din 2009 privind colchicina orală cu doze mari și mici în tratarea erupțiilor de gută a demonstrat că tratamentul cu doze mici a fost mai eficient și mai bine tolerat de către pacienți. Odată cu aprobarea FDA a Colycrs în 2012, doza mică a devenit singura doză aprobată și indicată pentru tratarea erupțiilor acute de guta.

dovezile clinice care susțin colchicina orală cu doze mici au fost revizuite de van Echteld și au declarat că: “pe baza a doar două studii publicate, există dovezi de calitate scăzută că colchicina cu doze mici (orale) este probabil un tratament eficient pentru guta acută.”. Studiul clinic cu colchicină orală cu doze mici comparativ cu colchicină orală cu doze mari a avut 184 de pacienți în 3 grupuri (placebo a fost al 3-lea grup) tratați timp de 1 zi. În grupul cu doze mici, ameliorarea durerii a fost obținută la doar 38% dintre pacienți, dar a fost mai bună decât în grupul cu doze mari (33%) și placebo (15%). Tratamentul oral cu colchicină nu a fost eficace în majoritatea cazurilor, 62% dintre pacienții cu doze mici și 67% dintre pacienții cu doze mari nu au obținut o ameliorare semnificativă a durerii.

colchicina orală poate fi asociată cu o rată foarte mare de evenimente adverse. Aproximativ 80% dintre pacienții cu doze mari au efecte secundare GI.Acestea sunt de obicei diaree, greață, vărsături și crampe abdominale. Morris și colab. în discutarea terapiei colchicinei orale a declarat: “Efectele secundare ale greaței, vărsăturilor sau diareei sunt deosebit de dificil de suportat la pacienții care suferă de durere, incapacitați și imobili de artrita gutoasă acută.”Efectele secundare sunt mai puține cu doza mică,, deși colchicina orală cu doze mici poate fi asociată și cu diaree, crampe abdominale, greață și vărsături.7 Borstad a raportat că 38% dintre pacienții tratați cu colchicină orală cu doze mici au avut diaree ca efect secundar, comparativ cu 4,5% dintre pacienții din grupul placebo. Efectele secundare GI ale colchicinei orale pot fi grave. Diareea poate fi severă și poate duce la deshidratare și spitalizare. Majoritatea spitalizărilor pacienților cu guta sunt asociate cu utilizarea colchicinei orale.

unul dintre motivele pentru care colchicina orală poate avea efecte adverse grave este că există un potențial puternic de interacțiuni medicamentoase (DDIs) cu terapia cu colchicină orală. Colchicina este metabolizată de citocromul P450-3A4 (CYP3A4) și transportată de glicoproteina P (Pgp). Administrarea concomitentă cu inhibitori ai CYP3A4 sau Pgp poate duce la creșterea concentrațiilor de colchicină în circulație. Deoarece concentrațiile la care colchicina este eficientă sunt doar puțin sub cele care provoacă toxicitate, concentrațiile circulante de colchicină pot fi ridicate la niveluri toxice de DDI. Lista din Colcrys PI a medicamentelor care pot provoca DDIs include 26 de medicamente plus suc de grapefruit., Colchicina orală poate provoca, de asemenea, rabdomioliză (miopatie) care poate fi exacerbată prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care scad colesterolul care sunt asociate cu miopatia (statine și fibrați). Această preocupare adaugă încă 8 medicamente (multe dintre ele utilizate în mod obișnuit) pe lista medicamentelor cu potențial de DDIs semnificativ cu colchicină orală. Toxicitatea colchicinei este foarte gravă și poate avea consecințe fatale.2 o sută șaptesprezece decese au fost raportate pentru colchicină cu administrare orală, IV sau intramusculară. Peste jumătate din aceste decese au fost atribuite DDIs.

corticosteroizii sunt considerați ultimii agenți de tratament de primă linie datorită dozelor orale mari necesare și probabilității atacurilor de rebound atunci când steroidul este redus rapid. Aceste medicamente sunt administrate cel mai eficient ca injecție intraarticulară în cabinetul medicului sau în camera de urgență, înăbușind inflamația, dar generând mai multe costuri de tratament.

concluzie
ColciGel XV este un medicament de primă linie în tratamentul episoadelor acute de gută și o alternativă la colchicina orală la acei pacienți care prezintă fie reacții adverse la medicament (Ram), fie care nu obțin ameliorarea adecvată a simptomelor. Având în vedere că până la 80% dintre pacienții care iau colchicină orală prezintă un anumit nivel de RAM asociate, cum ar fi greață, vărsături, diaree și crampe abdominale, și doar 38% dintre acești pacienți obțin o ușurare de 50% sau mai mare a durerii, a href=”#_edn4″> pacienții și clinicienii au nevoie de o alternativă mai bună. ColciGel XV, administrat local la locul inflamației, ocolind astfel tractul gastro-intestinal (și Ram asociate), este acea alternativă superioară.

Rezumatul cercetării Colcigel Okst
ColciGel okst, dezvoltat de Gensco Pharma, este o atenuare de 4 ori a Colchiciniului, denumirea homeopatică a colchicinei, combinată cu o bază transdermică îmbunătățită brevetată. Ipoteza a fost că o concentrație scăzută de Colchiciniu ar putea fi aplicată la locul unei erupții de gută, întrerupând cascada inflamatorie și provocând un rezultat clinic pozitiv fără efectele adverse asociate cu formulările orale de colchicină. Această ipoteză a fost susținută de cercetări anterioare care demonstrează proprietățile transdermice favorabile ale colchicinei și atenuarea eficientă a inflamației, secundară cristalelor de urat monosodic (MSU), pe modele animale printr-o cale de administrare transdermică. Ipoteza a fost validată prin următoarele teste și studii clinice.

probele de formulare transdermică de gel de Colchiciniu au fost testate In Vitro pentru eliberarea și difuzia medicamentului pe un model de piele sintetică (Franz cell diffusion). Rezultatele au demonstrat o rată ridicată de eliberare a medicamentului și o difuzie transmembranară semnificativă (flux).

odată ce s-au stabilit caracteristicile favorabile in vitro ale ColciGel XV, au început testele pe animale pentru a modela profilul farmacocinetic și de siguranță al acestui medicament. Testarea la iepuri, utilizând aplicații cu doze mari unice și multiple, a produs doar o prezență serică minimă și fără semne de toxicitate sau iritație cutanată. Extrapolarea acestor date la un model uman a indicat un nivel seric așteptat sub semnificația clinică.

testarea FC la om a fost efectuată la voluntari sănătoși, utilizând aplicații cu doză unică și doze multiple (stivuire a dozei) ale ColciGel Xvideos. Eșantionarea serică în serie nu a dus la prezența detectabilă a colchicinei la niciunul dintre subiecți. Din nou, nu au existat semne de toxicitate sau reacții adverse la medicament (ADR), inclusiv iritație cutanată. Aceste rezultate susțin convingerea că ColciGel XV nu va prezenta același grad de interacțiuni medicamentoase (prin intermediul căii enzimatice hepatice P450 3A4) și toxicitățile asociate observate cu colchicina orală. În plus, aceste rezultate și noua cale de administrare oferă încredere în afirmarea evenimentelor adverse gastrointestinale minime (GI), așa cum sunt frecvente în formularea orală. Un test de dovadă a conceptului într-o cohortă mică de pacienți13 cu GF acut a fost efectuat de medici cu experiență în tratamentul gutei. Rezultatele au fost impresionante, toți pacienții experimentând o reducere de 50% sau mai mare a durerii în 48 de ore de la aplicarea inițială și ameliorarea durerii îmbunătățită cu aplicații suplimentare. Mulți dintre acești pacienți au raportat o scădere semnificativă a durerii și inflamației în câteva ore de la aplicarea inițială. Niciunul nu a raportat RAM, inclusiv iritație cutanată sau tulburări gastro-intestinale. Aceste date preliminare susțin cu tărie eficacitatea ColciGel XV în tratamentul episoadelor acute de gută.

următorul pas pentru Gensco este un studiu de supraveghere după punerea pe piață care analizează un număr mai mare de pacienți și subgrupuri pentru variațiile de eficacitate și incidența Ra raportate. Acest studiu deschis după punerea pe piață se pregătește în prezent pentru lansare.

vă rugăm să descărcați PDF-ul pentru rezumatul complet al cercetării colcigel.

Khanna, D., Khanna, P. și colab. 2012 Colegiul American de Reumatologie orientări pentru gestionarea gutei. Partea 2: terapia și profilaxia antiinflamatorie a artritei gute Acute. Îngrijirea artritei & cercetare, vol 64; nr 10: pp1447-61.
FDA Consumer Update, 9 iulie 2015: www.FDA.Gov/forconsumers/consumerupdates
Terkeltaub, R. A. și colab., Doze mari față de doze mici de colchicină orală pentru apariția precoce a gutei acute: Rezultatul de douăzeci și patru de ore al primului studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu grup paralel, cu colchicină comparativă a dozei. Artrita Rheum, 2010. 62 (4): p. 1060-8.
Colcrys prospect, Takeda Pharmaceuticals SUA
van Echteld, I., și colab., Colchicină pentru guta acută (revizuire). Colaborare Cochrane, 2014 (8): p. 1-41.
Morris, I., G. Varughese și P. Mattingly, colchicină în gută. Jurnalul Medical Britanic, 2003. 327: p. 1275-1276.
Borstad, G., și colab., Colchicină pentru profilaxia erupțiilor acute la inițierea alopurinolului pentru artrita gută cronică. Jurnalul de Reumatologie, 2004. 31: p. 2429-2432.
8 Todd, B., și colab., Evaluarea asocierii dintre terapia cu colchicină și evenimentele adverse grave. Farmacoterapie, 2012. 32 (11): p. 974-980.
Terkeltaub, R. A. și colab., Algoritm nou de reducere a dozei de colchicină bazat pe dovezi pentru a prezice și preveni toxicitatea colchicinei în prezența inhibitorilor citocromului P450 3A4/p-glicoproteină. Artrita Rheum, 2011. 63 (8): p. 2226-37.
Groff GD, Franck WA, Raddatz DA: Terapia sistemică cu steroizi pentru guta acută: un studiu clinic și revizuirea literaturii. Semin Artrita Rheum. 1990, 19: 329-336.
Maduri s, Atla VR: formularea unguentului de colchicină pentru tratamentul gutei acute. Singapore Med J 2012 noiembrie; 53(11): 750-4
Hardevinder Pal Singh, Puneet Utreja: formulare lipozomală elastică pentru livrarea susținută a colchicinei: caracterizarea in Vitro și evaluarea in Vivo a activității anti-guta. AAPS J Vol 11, Nr. 1, martie 2009