colesterolul
biosinteza colesterolului
biosinteza colesterolului are loc în reticulul endoplasmatic neted al practic tuturor celulelor animalelor vertebrate. Prin studii de marcare izotopică, Rittenberg și Bloch au demonstrat că toți atomii de carbon ai colesterolului provin în cele din urmă din acetat, sub formă de acetil coenzima A. A fost nevoie de aproximativ 30 de ani de cercetare pentru a descrie liniile largi ale biosintezei colesterolului, dar multe detalii enzimatice și mecanice sunt necunoscute până în prezent. Principalele etape ale sintezei colesterolului sunt:
| descriere | reacție | substrat inițial | enzimă | produs final |
| condensarea a două molecule de acetil CoA | 2 Acetoacetil-CoA | Acetoacetil-CoA tiolază | Acetoacetil-CoA- | |
| condensarea unei molecule de acetil-CoA cu acetoacetil-CoA | acetoacetil-CoA și acetil-CoA | HMG-CoA sintază | 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA (HMG-CoA) | |
| reducerea HMG-CoA de către NADF | HMG-CoA | HMG-CoA reductază | mevalonat și CoA | |
| fosforilarea mevalonatului | mevalonat | mevalonat kinază | mevalonat 5-fosfat | |
| fosforilarea 5-fosfatului de mevalonat | mevalonat 5-fosfat | Fosfomevalonato kinază | 5-pirofosfomevalonato | |
| fosforilarea 5-pirofosfomevalonato | 5-pirofosfomevalonato | Pirofosfomevalonato decarboxilază | 3-fosfomevalonato 5-pirofosfat | |
| decarboxilarea 3-fosfomevalonato 5-pirofosfatului | 3-fosfomevalonato 5-pirofosfat | Pirofosfomevalonato decarboxilază | pirofosfat X3-izopentenilo | |
| Izomerizarea izopentenilo pirofosfat | pirofosfat izopentenil | Izopentenil pirofosfat izomerază | 3,3-dimetilalil pirofosfat | |
| condensarea 3,3-dimetilalil pirofosfat (5C) și pirofosfat izopentenilo (5C) | 3,3-dimetilalil pirofosfat și pirofosfat izopentenil | Geranil transferază | pirofosfat geranil (10C) | |
| condensarea pirofosfatului geranil (10C) și a pirofosfatului izopentenilo (5C) | pirofosfat geranil și pirofosfat izopentenil | Geranil transferază | farnesil pirofosfat (15C) | |
| condensarea a două molecule de pirofosfat de farnesil (15C) | 2 pirofosfat de farnesil | ecualeno sintază | squalen (30 C) | |
| reducerea squalenei de către NADPH, care câștigă oxigenul care provine din oxigenul molecular (O2) | squalen | squalen epoxidază | squalen 2,3-epoxid | |
| ciclizarea squalenului 2,3-EPO | squalen 2,3-epoxid | Lanosterol ciclază | Lanosterol | |
| 19 reacțiile sunt consecutive, nu au fost încă clarificate pe deplin implicând multe enzime, care transformă lanosterolul în colesterol, printr – o varietate de intermediari, printre care se remarcă zimosterolul și 7-dehidrocolesterolul | Lanosterol | colesterol |
biosinteza colesterolului.
pe scurt, aceste reacții pot fi grupate după cum urmează:
- trei molecule de acetil-CoA se combină împreună pentru a forma mevalonat, care este fosforilat la 3-fosfomevalonat 5-pirofosfat.
- 3-Fosfomevalonat 5-pirofosfatul este decarboxilat și defosforilat în pirofosfat izopentenil.
- asamblarea succesivă a șase molecule de pirofosfat izopentenil provine din squalen prin pirofosfat de geranil și pirofosfat de farnesil.
- ciclismul squalen dă lanosterol.
- lanosterolul este transformat în colesterol după numeroase reacții succesive, catalizate enzimatic, care implică eliminarea a trei grupări metil (–CH3), deplasarea unei duble legături și reducerea dublei legături a lanțului lateral.
degradarea Colesteroluluiedit
oamenii nu pot metaboliza structura colesterolului în CO2 și H2O. nucleul intact al sterolului este îndepărtat din organism și transformat în acizi și săruri biliare care sunt secretate în bilă în intestin pentru a fi aruncate în fecale. Unele colesterol intact este secretat în bilă în intestin, care este transformat de bacterii în steroizi neutri, cum ar fi coprostanolul și colestanolul.
degradarea totală a colesterolului și a derivaților săi are loc în anumite bacterii; cu toate acestea, calea metabolică este încă necunoscută.
reglarea Colesteroluluiedit
producția de colesterol la om este direct reglată de concentrația de colesterol prezentă în reticulul endoplasmatic al celulelor, având o relație indirectă cu nivelurile plasmatice de colesterol prezente în lipoproteinele cu densitate mică (LDL). Un aport ridicat de colesterol în alimente duce la o scădere netă a producției endogene și invers. Principalul mecanism de reglementare al homeostaziei colesterolului celular se află aparent într-un sistem molecular complex centrat pe SREBPs (proteinele de legare a elementului de reglementare a sterolului 1 și 2). În prezența unei concentrații critice de colesterol în membrana reticulului endoplasmatic, SREBPs stabilesc complexe cu alte două proteine de reglementare importante: SCAP (proteina care activează clivajul SREBP) și Insig (gena indusă de insulină) 1 și 2. Când concentrația de colesterol în reticulul endoplasmatic scade, Insigii se disociază de complexul SREBP-SCAP, permițând complexului să migreze către aparatul Golgi, unde SREBP este scindat secvențial de S1P și S2P (proteazele site-ului 1 și 2: respectiv proteazele site-ului 1 și 2). Srebp scindat migrează către nucleul celular unde acționează ca un factor de transcripție care se leagă de SRE (element de reglementare a sterolului: sterol element de reglementare) a unei serii de gene relevante pentru homeostazia celulară și corporală a sterolilor, care reglează transcripția lor. Printre genele reglementate de sistemul Insig-SCAP-srebp se numără cele ale receptorului de lipoproteine cu densitate mică (LDLR) și hidroxi-metil-glutaril CoA-reductază (HMG-CoA-reductază), enzima limitatoare în calea biosintetică a colesterolului.Următoarea diagramă prezintă grafic conceptele de mai sus:
după elucidarea mecanismelor celulare de absorbție endocitară a colesterolului lipoproteic, lucrare pentru care au primit Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină în 1985, Michael S. Brown și Joseph L. Goldstein au participat direct la descoperirea și caracterizarea căii SREBPs de reglare a colesterolului corporal. Aceste progrese au stat la baza unei mai bune înțelegeri a fiziopatologiei diferitelor boli umane, în special a bolilor vasculare aterosclerotice, principala cauză de deces în lumea occidentală prin infarct miocardic acut și accident vascular cerebral și fundamentul farmacologiei celor mai puternice medicamente hipocolesterolemice: statine.
este important de reținut că terapia hipolipemiantă a fost asociată în mod constant cu o reducere a mortalității de orice cauză, a mortalității cardiovasculare și a riscului de accident vascular cerebral. Tratamentul cu statine a fost atribuit clasic o frecvență ridicată a efectelor adverse, în principal la nivel muscular sub formă de mialgie. Studiile randomizate, dublu-orb, care au comparat statinele cu placebo, au arătat o frecvență similară a mialgiei la pacienții care luau statine și la cei care luau doar placebo, demonstrând influența sugestiei asupra percepției acestui efect advers. Aceasta se numește efectul nocebo.
