colistină nebulizată în tratamentul pneumoniei datorată Acinetobacter baumannii Multirezistent și Pseudomonas aeruginosa

rezumat

douăzeci și unu de pacienți cu Acinetobacter baumannii multirezistent (MDR) și Pseudomonas aeruginosa Multirezistent pneumonia Pseudomonas aeruginosa a fost tratată cu polimixină e nebulizată (colistină). Ratele generale de răspuns clinic și microbiologic au fost de 57,1%, respectiv 85,7%. Colistina nebulizată poate fi în mod rezonabil eficace și sigură pentru tratamentul pneumoniei MDR. Rolul său în terapie justifică investigații suplimentare în studii comparative.

în ultimul deceniu, bacteriile gram-negative multirezistente (MDR) au devenit centrul atenției sporite, în special în ceea ce privește pacienții din unitățile de terapie intensivă . Virulența acestor agenți patogeni MDR restricționează sever opțiunile terapeutice viabile. Polimixina e (colistina) a fost folosită pentru prima dată în anii 1960 până la începutul anilor 1980. Cu toate acestea, utilizarea sa a căzut din favoare din cauza nefrotoxicității și neurotoxicității percepute legate de droguri. A demonstrat o activitate in vitro excelentă împotriva multor specii de bacili gram-negativi aerobi, inclusiv agenți patogeni MDR. Mecanismul de acțiune al polimixinelor nu este foarte clar. Sunt detergenți cationici și se crede că interacționează cu fosfolipidele membranelor celulare bacteriene, ducând astfel la creșterea permeabilității peretelui celular și la moartea celulelor . Utilizarea colistinei nebulizate a fost limitată în primul rând la pacienții cu fibroză chistică . În prezent, se știe puțin despre utilitatea clinică a colistinei nebulizate în populația generală de pacienți. Raportăm experiența noastră cu 21 de pacienți care au primit colistină nebulizată pentru tratamentul pneumoniei nosocomiale datorate agenților patogeni MDR.

metode. Am efectuat o revizuire retrospectivă a dosarelor de caz ale pacienților din spitalul nostru (Singapore General Hospital, Singapore) care au avut pneumonie nosocomială și au fost tratați cu colistină nebulizată. Pacienții au fost identificați prin corelarea bazelor de date ale farmaciei și Laboratorului de Microbiologie. Pneumonia a fost diagnosticată pe baza unei constatări radiografice a unui infiltrat pulmonar nou și progresiv și a cel puțin 2 dintre următoarele criterii clinice: o temperatură de >38 CTF, leucocitoză (definită ca un număr de leucocite de >10000 celule/ilft) sau leucopenie (definită ca un număr de leucocite de <4000 celule/ilft) și dovezi clinice sugestive pentru pneumonie (de exemplu, secreții bronșice purulente și scăderea oxigenării) . Pneumonia a fost considerată a fi asociată ventilației dacă debutul a avut loc după primirea ventilației mecanice timp de cel puțin 48 de ore și s-a considerat că infecția nu a fost incubată înainte de inițierea ventilației mecanice. Constatările colorării Gram a aspiraților traheali au fost considerate semnificative dacă au existat > 25 de neutrofile și 10 celule epiteliale la un câmp de mare putere. În plus, diagnosticul a necesitat ca cultura unui specimen aspirat cu spută sau tub endotraheal să producă tulpini de Acinetobacter baumannii și / sau Pseudomonas aeruginosa rezistente la toate antibioticele sistemice disponibile (lactame, chinolone și aminoglicozide) testate, cu excepția polimixinelor. Severitatea bolii a fost evaluată prin scorul APACHE II determinat la debutul infecției.

pacienților li s-a cerut să fi primit tratament cu colistină nebulizată timp de 2 zile pentru a fi evaluați. Rezultatul principal a fost vindecarea clinică și / sau microbiologică. Rezultatele clinice au fost clasificate ca vindecare, îmbunătățire, eșec sau nedeterminate . Acestea au fost evaluate la momentul întreruperii tratamentului sau la momentul externării din spital, oricare dintre acestea a fost mai devreme. Rezultatele microbiologice au fost clasificate ca eradicare, eradicare presupusă, persistență presupusă sau nedeterminată . Acestea au fost evaluate pe baza rezultatelor culturii(culturilor) (dacă există) a specimenelor obținute de la locul inițial al infecției în orice moment în timpul terapiei. De asemenea, au fost evaluate următoarele rezultate secundare: rata mortalității brute( mortalitate de toate cauzele), rata mortalității atribuibile (deces legat de pneumonie), numărul de zile până la amânare, numărul de zile până la normalizarea numărului de leucocite, durata șederii în spital și/sau unitatea de terapie intensivă și apariția efectelor adverse legate de droguri. Funcția renală a fost monitorizată zilnic prin măsurarea nivelului creatininei serice. Insuficiența renală acută a fost definită ca o scădere a ratei estimate a clearance-ului creatininei de 50%, comparativ cu rata la începutul tratamentului sau o scădere a funcției renale care a necesitat terapie de substituție renală.

rezultate. Între 1 iunie 2002 și 1 septembrie 2004, au fost identificați 21 de pacienți care au primit sulfometat de colistin nebulizat (Colomicină; Pharmax) pentru tratamentul pneumoniei datorate bacteriilor gram-negative MDR. Pacienții erau de diferite etnii: 17 erau chinezi, 3 erau Malaezieni și 1 era Indian. Trei dintre cei 21 de pacienți aveau pneumonie asociată ventilației. Caracteristicile demografice și clinice ale pacienților au fost prezentate în tabelul 1. Pneumonia s-a datorat MDR A. baumannii la 17 pacienți și s-a datorat MDR P. aeruginosa la 4 pacienți. Doza de colistină nebulizată utilizată pentru majoritatea pacienților (19 din 21) a fost de 1 milion U (80 mg) de două ori pe zi; 1 pacient obez morbid a primit 1 milion U de 3 ori pe zi, iar 1 pacient ars a primit 1 milion U de 4 ori pe zi. Fiecare doză de colistin a fost reconstituită în 4 mL de soluție salină normală și apă pentru preparate injectabile, conform instrucțiunilor producătorului, pentru a obține o soluție izotonică și fiecare doză a fost nebulizată imediat după reconstituire. Durata mediană a terapiei cu colistină nebulizată a fost de 14 zile (interval, 2-36 zile). Majoritatea pacienților au primit, de asemenea, terapie antimicrobiană sistemică (de exemplu carbapeneme, piperacilină-tazobactam, aztreonam, sulfametoxazol-trimetoprim, vancomicină și/sau ciprofloxacină) pentru infecții concomitente în alte locuri, dar niciunul dintre acești agenți nu a fost activ împotriva agentului patogen MDR izolat. Niciunul dintre pacienți nu a primit tratament concomitent cu colistină parenterală.

optsprezece (85,7%) din 21 de pacienți au răspuns favorabil la terapia cu colistină nebulizată; durata mediană a tratamentului pentru acest grup a fost de 14 zile (interval, 5-36 zile). Atât rezultatele clinice favorabile (vindecare sau îmbunătățire clinică), cât și rezultatele microbiologice favorabile au fost observate la 12 pacienți (57.1%), iar rezultatul microbiologic favorabil a fost observat numai la alți 6 pacienți. Din 18 pacienți cu un rezultat microbiologic favorabil, 11 (61,1%) au documentat eradicarea agentului patogen MDR, iar eradicarea a fost prezumată la restul de 7 pacienți. Alte rezultate pertinente sunt rezumate în tabelul 1.

moartea din orice cauză a avut loc la 10 din 21 de pacienți, cu o rată brută a mortalității de 46,7%. Cu toate acestea, 7 pacienți vindecați de pneumonie bacteriană MDR au murit ulterior din cauza unor afecțiuni subiacente și independente (infarct miocardic la 2 pacienți; fasciită necrotizantă la 1 pacient; cancer de colon avansat la 1 pacient; și insuficiență multiorganică secundară sepsisului, dar fără legătură cu episodul de pneumonie bacteriană MDR care a fost revizuit la 3 pacienți). Pentru 3 pacienți, moartea a fost considerată a fi legată de pneumonia bacteriană MDR, pentru o rată de mortalitate atribuibilă de 14,3%. Majoritatea pacienților au tolerat bine terapia cu colistină nebulizată. Doi pacienți au avut boală renală subiacentă, dar, la toți pacienții, funcția renală înainte de începerea și după terminarea terapiei cu colistină nebulizată nu a diferit semnificativ (adică., scăderea clearance-ului estimat al creatininei, comparativ cu rata la începutul tratamentului, a fost <50%). Nu au fost observate clinic simptome de neurotoxicitate (de exemplu, parestezii faciale, vertij, vorbire neclară sau confuzie) în timpul examinărilor fizice zilnice. Un pacient a suferit de bronhospasm asociat probabil cu terapia cu colistină nebulizată, care s-a rezolvat la întreruperea tratamentului cu colistină și la inițierea tratamentului simptomatic cu albuterol nebulizat.

discuție. Prevalența rezistenței multidrog în rândul bacteriilor gram-negative crește într-un ritm alarmant, făcând mulți agenți antimicrobieni ineficienți. Recent, a existat un interes mult reaprins în utilizarea polimixinei E și polimixinei B pentru tratamentul infecțiilor gram-negative MDR . În ciuda lipsei datelor privind eficacitatea și siguranța din studiile clinice randomizate, controlate, acești agenți au fost recomandați ca opțiuni terapeutice viabile pentru pneumonia nosocomială MDR și pneumonia asociată ventilatorului MDR la adulți .

cea mai mare parte a experienței publicate privind utilizarea colistinei pentru tratamentul pneumoniei a implicat administrarea parenterală. Levin și colab. au raportat experiența lor cu 60 de pacienți care au avut infecții nosocomiale cauzate de MDR P. aeruginosa și MDR A. baumannii. În general, un rezultat favorabil a fost observat la 58% dintre pacienți. Cu toate acestea, au observat o rată mult mai mică de rezultat favorabil (25%) în rândul pacienților cu pneumonie. Motivul rezultatului mai puțin favorabil în această cohortă nu a fost investigat în mod specific, dar ar fi putut apărea deoarece colistina administrată parenteral a atins concentrații inadecvate în lichidul epitelial al parenchimului pulmonar. În plus, disfuncția renală a fost raportată în mod repetat ca fiind un efect advers major asociat terapiei cu colistină intravenoasă . Având în vedere aceste constatări, s-a considerat că colistina nebulizată este o alegere rezonabilă pentru terapie, pentru a minimiza expunerea sistemică și pentru a optimiza raportul beneficiu-risc al terapiei cu colistină.

există rapoarte anecdotice privind terapia cu colistină nebulizată la 3 pacienți și 8 pacienți . Din câte știm, studiul nostru este cea mai mare serie de cazuri de până acum care atestă eficacitatea și siguranța terapiei cu colistină nebulizată la populația generală de pacienți. În concordanță cu constatările anterioare, am observat un răspuns clinic și/sau microbiologic rezonabil satisfăcător la majoritatea pacienților care altfel nu puteau fi tratați cu agenți antimicrobieni disponibili. Mai mult, nu am observat o incidență semnificativă a disfuncției renale asociate cu terapia cu colistină nebulizată. Deși a fost observat un răspuns microbiologic favorabil la 18 pacienți, un răspuns clinic favorabil a fost observat la doar 12 pacienți. La restul de 6 pacienți, febra, leucocitoza sau radiografia toracică nu s-au rezolvat sau s-au îmbunătățit; motivele ar putea fi bolile subiacente și/sau infecțiile concomitente cu alți agenți patogeni confuzi care nu sunt susceptibili la colistină (de exemplu Staphylococcus aureus rezistent la meticilină).

am recunoscut că adevărata eficacitate a terapiei cu colistină nebulizată nu a putut fi evaluată cu exactitate din cauza lipsei unui grup de control. Ca în cazul oricărui studiu retrospectiv, numărul de zile observate până la eradicarea microbiologică documentată, normalizarea leucocitozei și defervescența au fost dependente de frecvența eșantionării. În plus, rezultatele clinice observate (de exemplu, normalizarea leucocitozei și defervescența) au fost dependente de alte procese infecțioase coexistente. În ciuda acestui fapt, experiența noastră confirmă rapoartele anterioare de caz că colistina nebulizată ar putea fi o opțiune terapeutică viabilă pentru pneumonia cauzată de bacteriile gram-negative MDR. De asemenea, oferă sprijin pentru recomandările din Orientările privind gestionarea pneumoniei nosocomiale . Studiile clinice prospective mai mari sunt justificate pentru a valida în continuare eficacitatea și siguranța terapiei cu colistină nebulizată.

mulțumiri

potențiale conflicte de interese. V. H. T. a primit granturi de cercetare nerestricționate de la AstraZeneca și speaking honoraria de la Elan Pharmaceuticals. Toți ceilalți autori: fără conflicte.