Collectin

COLLECTINS

collectins sunt membri ai unei superfamilii de lectine colagene, dependente de calciu (de tip C). Familia a inclus lectina care leagă manoza (cunoscută și sub numele de proteină care leagă manoza) și proteinele asociate surfactantului a și D (SP-A și, respectiv, SP-D). Ca parte a sistemului imunitar înnăscut, colectinele au un rol cheie ca primă linie de apărare împotriva microorganismelor invadatoare. Vom discuta pe scurt rolul SP – a și SP-D în apărarea pulmonară înnăscută în acest capitol. O discuție mai aprofundată a acestor colectine pulmonare poate fi găsită în Capitolul 2 al acestui text.

colectinele pulmonare sunt sintetizate de celule alveolare de tip II și subseturi de celule epiteliale bronhiolare. Atât SP – a, cât și SP-D sunt secretate în spațiile aeriene de celulele alveolare de tip II. Cu toate acestea, celulele bronhiolare neciliate conțin granule secretoare care conțin SP-a și SP-D, sugerând că aceste celule secretă și colectine în căile respiratorii. Unitatea funcțională de bază a colectinelor este un trimer de proteine. În subunitatea monomerică există patru domenii funcționale: domeniul bogat în cisteină n-terminal, un domeniu de colagen, un domeniu de gât cu bobină înfășurată și un domeniu de lectină de tip C-terminal (cunoscut și sub numele de domeniu de recunoaștere a carbohidraților). Legarea selectivă a colectinelor la carbohidrații complexi specifici este mediată de domeniul de recunoaștere a carbohidraților și necesită calciu. SP-a uman este asamblat ca heterotrimeri sau homotrimeri de două tipuri de lanțuri diferite genetic, în timp ce SP-D este asamblat ca homotrimeri. Multierizarea trimerilor influențează afinitatea de legare și selectivitatea ligandului SP – A și SP-D. SP – a formează în mod preferențial hexameri ai unităților trimerice (6 x3 = 18 lanțuri), în timp ce SP-D formează tetrameri (4 x3 = 12 lanțuri).15 această asociere N-terminală și reticulare a subunităților trimerice permite legătura între liganzi separați spațial prin domeniile lectinei C-terminale, crescând afinitatea și specificitatea de legare.

SP-A și SP-D se leagă de o varietate de polizaharide, fosfolipide și liganzi glicolipidici. SP – A se leagă de polizaharide care conțin n-acetilmannozamină sau manoză preferențial la glucoză și surfactantul lipidic dipalmatoilfosfatidilcolină. SP-D prezintă o legare preferențială la polizaharidele care conțin inozitol, maltoză și glucoză preferențial față de manoză și fosfatidilinozitol lipidic surfactant.15 structurile tridimensionale trimerice și oligomerice dau SP-A și SP-D ordine suplimentare de specificitate pentru antigenele de particule și agenții patogeni invadatori. Mai multe domenii de recunoaștere a carbohidraților din oligomerul de colectină se pot lega simultan de diferiți liganzi pe un singur lanț polizaharidic, crescând aviditatea de legare a complexului la niveluri mai mari decât s-ar putea atinge prin legarea la liganzi unici. SP – A și SP-D interacționează cu o varietate de organisme gram-negative și gram-pozitive, ciuperci (Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, și Candida albicans), Pneumocystis carinii, mai multe virusuri respiratorii, inclusiv virusul sincițial respirator, virusul gripal A, și citomegalovirus, și Mycobacterium tuberculosis. SP – A și SP-D interacționează cu fragmentele glicoconjugate și/sau lipidice prezente pe agenții patogeni invadatori și cu receptorii de pe celulele gazdă și, prin aceste interacțiuni, oferă o serie de funcții de apărare a gazdei. În primul rând, ele pot aglutina microorganismele prin formarea de punți între diferiți liganzi de carbohidrați de pe suprafața celulei. Lectina care leagă manoza poate duce la activarea cascadei complementului, în timp ce SP-A poate lega C1q, împiedicând formarea complexului activ de complement. Colectinele pulmonare pot duce la opsonizare prin activarea complementului și depunerea C3 (lectină care leagă manoza) sau microorganisme direct opsonizate (SP-a și SP-D). Opsonizarea mediată de SP-A poate duce la stimularea fagocitozei și uciderea agenților patogeni. Cu toate acestea, unele organisme pot crește eficiența lor de infecție prin utilizarea SP-A ca un cal troian pentru a obține intrarea în celule. SP – A și SP-D pot modifica infecțiozitatea virală, probabil prin blocarea legării virusului la receptorii lor de suprafață sau prin îmbunătățirea absorbției și uciderii celulare. În cele din urmă, SP-a și SP-D pot modifica permeabilitatea membranelor celulare bacteriene și fungice, ducând la uciderea celulară îmbunătățită.16

mai mulți receptori de suprafață celulară au fost descriși pentru SP-a și SP-D, dar puțini au fost caracterizați până la punctul de a înțelege modul în care interacțiunile receptorului de colectină duc la răspunsuri celulare. SPR – 210 (receptorul proteic surfactant, 210 kd) este cel mai bine caracterizat receptor SP-A. Se găsește pe celule de tip II și macrofage alveolare. Receptorii C1q leagă lectina care leagă manoza și SP-a, Deși prezența și funcția lor în plămâni sunt neclare. S-a constatat că SP-a interacționează cu CD14 și TLR4, sugerând un rol al SP-A în răspunsurile celulare mediate de LPS. În plus, interacțiunile SP-A–TLR4 pot fi importante în absorbția proteinei f a virusului sincițial respirator în plămâni. Gp340 este o proteină de legare SP-D aparținând familiei receptorilor de captare (vezi mai târziu) care poate lega și SP-A. SP-D s-a dovedit, de asemenea, că interacționează cu CD14 și funcționează în modularea eliberării de citokine provocate de LPS. Modul de semnalizare prin acești receptori și rolul SP-a și SP-D în această semnalizare este în prezent în curs de investigare.16

în plus față de rolurile lor în legarea la microorganisme sau produsele lor, colectinele au mai multe alte activități. Acestea sunt antiinflamatoare, funcționând în reglarea răspunsurilor la LPS și alte produse microbiene, absorbția celulelor apoptotice și modularea metabolismului oxidant și a expresiei metaloproteinazei. Colectinele sunt imunomodulatoare, scăzând răspunsurile proliferative ale celulelor T și modificând semnalizarea prin TLR. Colectinele sunt proinflamatorii, sporind migrația sau reținerea spațiului aerian al fagocitelor. În cele din urmă, SP-a și SP-D joacă roluri în homeostazia surfactantului, ajutând la reglarea absorbției celulare și a metabolismului lipidelor surfactante și modificând organizarea spațială a lipidelor surfactante. Prin urmare, SP-A și SP-D joacă roluri cheie atât în răspunsurile imune înnăscute, cât și în cele adaptive din plămâni.15