descoperirea fiziopatologiei leziunilor cronice de accident vascular cerebral ar putea produce tratamente pentru demența legată de accident vascular cerebral

la nivel mondial, aproximativ 10 milioane de persoane supraviețuiesc accidentului vascular cerebral ischemic în fiecare an și, deși fiziopatologia leziunilor de accident vascular cerebral în creier în timpul stadiului acut este bine definită, se știe mult mai puțin despre fiziopatologia stadiului cronic. În plus, se înțelege relativ puțin despre mecanismele prin care are loc recuperarea și nu există în prezent terapii aprobate de FDA pentru a îmbunătăți recuperarea pacienților după accident vascular cerebral. Mai mult, mai mult de o treime dintre supraviețuitorii accidentului vascular cerebral dezvoltă demență cu debut nou după accident vascular cerebral, cauzele cărora sunt încă neclare. Prin urmare, există o nevoie urgentă de dezvoltare a tratamentelor pentru acești pacienți cu demență legată de accident vascular cerebral, precum și investiții sporite în caracterizarea fiziopatologiei leziunilor cronice de accident vascular cerebral, atât la modelele animale, cât și la oameni.

în timpul stadiului acut de accident vascular cerebral ischemic, care cuprinde primele 24 de ore, restricția fluxului sanguin către o zonă a creierului are ca rezultat o reducere a oxigenului și a glucozei la niveluri sub pragul necesar pentru a susține homeostazia celulară. Aceasta duce la moartea celulelor prin excitotoxicitate, inducerea stresului oxidativ și nitrativ și a inflamației. În următoarele câteva zile, în stadiul subacut, excitotoxicitatea și inducerea stresului oxidativ și nitrativ scad, dar moartea celulară continuă din cauza inflamației. În următoarele 2 săptămâni, inflamația și apoptoza se diminuează și infarctul începe să fie rezolvat , iar la aproximativ 2 săptămâni zona de deteriorare este sigilată de o cicatrice glială imatură și compartimentată departe de parenchimul adiacent. Glioza continuă în următoarele câteva săptămâni, iar până la 7 săptămâni este evidentă o cicatrice glială matură, iar leziunea se manifestă ca un infarct cronic. Totuși, acesta nu este sfârșitul procesului de vindecare; la 7 săptămâni, țesutul necrotic și edemul nu au fost încă complet resorbite, bariera hematoencefalică nu a fost încă complet restaurată, iar celulele imune și citokinele proinflamatorii sunt încă predominante în cadrul leziunii .

un domeniu cheie pentru cercetarea viitoare a accidentului vascular cerebral este, prin urmare, caracterizarea mai cuprinzătoare a fiziopatologiei accidentului vascular cerebral cronic. Trebuie să determinăm cu exactitate cât durează inflamația și disfuncția barierei hematoencefalice după accident vascular cerebral, deoarece fiecare dintre aceste procese ar putea provoca în continuare moartea celulară ușoară, dar susținută, a parenchimului din jurul leziunilor de accident vascular cerebral timp de săptămâni, luni și, eventual, chiar ani după accident vascular cerebral. Aceste procese ar putea fi cauza demenței legate de accident vascular cerebral la unii pacienți. În sprijinul acestui fapt , se observă atrofia țesutului din jurul leziunilor accident vascular cerebral, disfuncția barierei hematoencefalice și inflamația crescută în sânge la pacienții cu demență legată de accident vascular cerebral .

mai mult, colegii mei și cu mine am dezvoltat recent un model de șoarece de disfuncție cognitivă întârziată după accident vascular cerebral și am descoperit că disfuncția cognitivă se corelează cu apariția unui răspuns imun adaptiv întârziat în leziunea AVC. Răspunsul este evident la 7 săptămâni, dar nu la 1 săptămână după accident vascular cerebral și coincide cu infiltrarea anticorpilor, citokinelor și celulelor T în regiunile adiacente ale creierului. Important, am arătat că ablația genetică și farmacologică a limfocitelor B este o modalitate de a preveni dezvoltarea deficitelor cognitive întârziate în urma accidentului vascular cerebral la șoarecii C57BL/6 .

acest lucru oferă un impuls pentru investigarea dacă celulele B ar putea fi o cauză a insuficienței cognitive întârziate la unii pacienți diagnosticați cu demență legată de accident vascular cerebral. Cu toate acestea, deși 100% dintre șoarecii c57bl/6 din studiul nostru au dezvoltat un răspuns întârziat și cronic al celulelor B în cadrul leziunii AVC în săptămânile următoare accidentului vascular cerebral, la om, am putut găsi dovezi ale infiltrațiilor celulelor B în cadrul leziunilor AVC cronice la 45% dintre pacienții cu demență legată de AVC pe care i-am analizat . Pacienții diagnosticați cu demență legată de accident vascular cerebral, o subcategorie a demenței vasculare, au adesea comorbidități multiple, cum ar fi vârsta, boala materiei albe periventriculare, alte tipuri de demență vasculară și boala Alzheimer . Prin urmare, direcționarea răspunsului celulelor B la accident vascular cerebral nu este un panaceu pentru demența legată de accident vascular cerebral, dar cercetările în curs indică faptul că un răspuns aberant al celulelor B ar putea fi adăugat în curând la diagnosticul său diferențial.

caracterizarea ulterioară a leziunilor accident vascular cerebral cronic poate dezvălui alte aspecte ale fiziopatologiei accidentului vascular cerebral care pot interfera cu recuperarea. De exemplu, în cursul cercetărilor noastre privind relația dintre limfocitele B și apariția deficitelor cognitive întârziate după accident vascular cerebral, nu am reușit în mod izbitor să detectăm limfocitele B sau celulele plasmatice în țesutul cerebral din afara miezului accidentului vascular cerebral la oricare dintre șoarecii pe care i-am evaluat. Acest lucru a fost valabil pentru mai multe puncte de timp, până la 3 luni după accident vascular cerebral. Mai degrabă, a apărut în schimb, că anticorpii produși de celulele plasmatice din miezul accidentului vascular cerebral traversau cicatricea glială în săptămânile de după accident vascular cerebral pentru a pătrunde în țesutul cerebral din jur și a media disfuncția cognitivă întârziată. Important, acest lucru indică faptul că cicatricile gliale nu reușesc să conțină molecule cu proprietăți potențial neurodegenerative produse sau altfel prezente, în cadrul leziunilor cronice de accident vascular cerebral.

implicația îngrijorătoare a acestui fapt este că, într-o măsură necunoscută, leziunile AVC pot fi locuri de intrare cronice și nereglementate în neuropil pentru moleculele neurodegenerative prezente în leziunile AVC, cum ar fi anticorpii și citokinele produse în leziune și factorii care se scurg din vasele de sânge imature care persistă luni întregi în infarctele cerebrale . Scurgerea cronică a acestor factori prin cicatricea glială în neuropil poate fi un impediment general pentru recuperare. Atunci când leziunile de accident vascular cerebral sunt adiacente regiunilor creierului importante pentru memorie, judecată, limbaj, abilități motorii complexe sau alte funcții intelectuale importante, aceasta ar putea fi, de asemenea, o cauză a demenței legate de accident vascular cerebral.

în sprijinul acestei posibilități, este puțin probabil ca astrocitele care cuprind linia frontală a cicatricilor gliale să se conecteze între ele cu joncțiuni strânse. Acest lucru se datorează faptului că, în ciuda deceniilor de cercetare în fiziologia barierei hematoencefalice și localizarea intersecțiilor strânse în creier, astrocitele cicatriciale gliale nu au fost niciodată raportate să adere una la cealaltă într–o asemenea manieră. Prin urmare, cum și cât de eficient, cicatricile gliale sigilează zonele de deteriorare din creier justifică investigații suplimentare. În cel mai bun caz, cicatricile gliale au dezvoltat mecanisme de etanșare a zonelor de deteriorare care nu necesită prezența unor joncțiuni strânse și, în cel mai rău caz, locurile de leziune ischemică sunt incomplet sigilate și permit intrarea în creier a factorilor neurotoxici prezenți în leziunile accident vascular cerebral pe termen nelimitat. Răspunsul adevărat se află probabil undeva între aceste două posibilități și variază de la pacient la pacient.

deși ne-am concentrat anterior pe celulele B ca o cauză potențială a demenței legate de accident vascular cerebral în studiile noastre cu șoareci, rămâne de stabilit dacă există alte aspecte ale răspunsului inflamator cronic la accident vascular cerebral care contribuie la dezvoltarea deficitelor cognitive întârziate. De exemplu, după accident vascular cerebral, creierul este supus unui proces unic și oarecum lent numit necroză lichefactivă. Acest proces are loc în abcese pe tot corpul și este de obicei cauzat de infecții bacteriene. Cu toate acestea, necroza lichefactivă este o caracteristică definitorie a vindecării rănilor în leziunile cerebrale, cum ar fi accidentul vascular cerebral și leziunile cerebrale traumatice, chiar și în absența infecției bacteriene.

necroza Lichefactivă ar putea fi, prin urmare, o caracteristică a fiziopatologiei accidentului vascular cerebral cronic care intensifică leziunile post-accident vascular cerebral. Datele noastre nepublicate sugerează că la nivel macroscopic, microscopic și molecular, necroza lichefactivă are proprietăți similare cu ateroscleroza. În acest sens, se știe că nivelurile ridicate de lipoproteine oxidate cu densitate scăzută, forma proastă a colesterolului, provoacă ateroscleroză. Foarte important, colesterolul este o componentă structurală importantă a membranelor neuronale și a mielinei și, prin urmare, este un constituent major al creierului uman . Este posibil ca necroza lichefactivă ca răspuns la leziunile cerebrale să fie cauzată de conținutul crescut de colesterol al creierului. Ca urmare, deteriorarea țesutului neuronal poate provoca un răspuns macrofag polarizat proinflamator (M1) mai cronic și agresiv, mai degrabă decât un răspuns macrofag reparativ (M2) Mai benefic, cum ar fi cel observat în țesuturile mai puțin bogate în lipide după leziune . Aceasta este o altă zonă neexplorată de accident vascular cerebral cronic care justifică investigarea.

în sprijinul acestei posibilități, Wang și colab. recent, s-a demonstrat că acumularea de lipide în macrofage în urma leziunilor măduvei spinării le determină să dezvolte caracteristici ale celulelor spumoase și să adopte un fenotip proinflamator cronic. Va fi interesant să vedem dacă acest proces este un impediment pentru recuperare atât în măduva spinării, cât și în creier . Wang și colab. propuneți ca tratamentele care promovează regresia aterosclerozei, cum ar fi statinele și/sau agenții care suprimă răspunsurile macrofage proinflamatorii, ar putea reduce sau chiar preveni răspunsurile inflamatorii cronice la leziunile SNC, să promoveze vindecarea mai sănătoasă și să îmbunătățească recuperarea. În cazul accidentului vascular cerebral, poate chiar ar putea preveni dezvoltarea demenței post-accident vascular cerebral.

rezumat

în ultimele decenii, au existat cercetări ample atât pe modele animale, cât și pe oameni, care au caracterizat fiziopatologia accidentului vascular cerebral în primele câteva săptămâni. În schimb, totuși, au existat foarte puține cercetări în stadiul cronic al infarctului. Acesta este un domeniu important pentru cercetările viitoare, deoarece, așa cum am menționat anterior, peste 10 milioane de persoane din întreaga lume supraviețuiesc accidentului vascular cerebral în fiecare an și mai mult de o treime dintre acești supraviețuitori dezvoltă ulterior demență. Cauza sau cauzele acestei demențe sunt neclare și în prezent nu există medicamente neuroprotectoare care să îmbunătățească recuperarea și să ofere protecție cognitivă în perioada cronică de timp. Este posibil să existe încă procese neurodegenerative care au loc în stadiul cronic de recuperare a accidentului vascular cerebral și aceasta este o țintă promițătoare pentru dezvoltarea tratamentelor pentru demența legată de accident vascular cerebral.