efectul colesterolului scăzut asupra hormonilor steroizi și a nivelului de vitamina E

colesterolul lipoproteinelor cu densitate scăzută (LDL-C) este unul dintre cei mai importanți factori de risc cauzali pentru boala aterosclerotică. Studiile de prevenire primară și secundară au arătat că scăderea LDL-C reduce semnificativ riscul de morbiditate și mortalitate cardiovasculară. Terapia intensivă cu statine, comparativ cu terapia moderată cu statine, reduce treptat LDL-C, progresia aterosclerozei coronariene și ratele evenimentelor cardiovasculare.1,2 deoarece colesterolul este necesar pentru biosinteza hormonilor steroizi suprarenali și gonadali, transportul vitaminelor și funcția membranei celulare, există o preocupare teoretică că nivelurile foarte scăzute de LDL-C obținute prin terapia intensivă de scădere a lipidelor pot duce la efecte adverse din cauza livrării reduse a colesterolului intracelular liber. Unele reasigurări sunt oferite de persoanele cu variante genetice care duc la reducerea pe tot parcursul vieții a nivelurilor de LDL-C; astfel de indivizi par sănătoși și au o incidență scăzută a evenimentelor cardiace.3

articol, vezi p 731

în acest număr al Circulation Research, Blom et al4 a explorat siguranța nivelurilor foarte scăzute de LDL-C induse de evolocumab, un anticorp monoclonal complet uman la proprotein convertase subtilisin/kexin Tip 9 (PCSK9). Autorii au investigat temeinic efectele sale asupra nivelurilor de hormoni steroizi și vitamina E. Într-un studiu de fază 3, dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, la 901 pacienți cu LDL-C 75 mg/dL și factori de risc pentru boli cardiovasculare, participanții au fost randomizați la evolocumab subcutanat lunar sau placebo timp de 52 de săptămâni.5 nivelurile de hormoni steroizi și vitamina E au fost măsurate la momentul inițial și la 52 de săptămâni. Concentrațiile de cortizol și hormon adrenocorticotropic au fost testate pentru a monitoriza steroidogeneza suprarenală. Estradiolul la femei și testosteronul la bărbați au fost măsurate pentru a determina efectul asupra sintezei steroizilor gonadali. Cercetătorii au măsurat concentrațiile plasmatice de vitamina E la toți pacienții și au măsurat concentrațiile serice, lipoproteine și membrana celulelor roșii vitamina E într-un subgrup de 100 de participanți la studiu.

investigatorii au constatat o reducere cu 60% a LDL-C la pacienții tratați cu evolocumab în comparație cu pacienții tratați cu placebo. Important, 87% dintre pacienții tratați cu evolocumab au atins valori ale LDL-C <40 mg/dL, comparativ cu doar 2% dintre subiecții tratați cu placebo. Dintre pacienții tratați cu evolocumab, 40% din cantitatea de LDL-C a atins valori < 15 mg/dl. Pacienții tratați cu Evolocumab nu au prezentat o scădere a cortizolului și nu au existat scăderi semnificative ale nivelurilor de testosteron sau estradiol, în ciuda reducerilor robuste ale nivelurilor de LDL-C. În plus, analiza subgrupului la pacienții tratați cu evolocumab care au atins niveluri de LDL-C <15 mg/dL nu a arătat nicio scădere a nivelurilor de hormoni steroizi suprarenali sau gonadali. Nu s-au observat scăderi ale concentrațiilor plasmatice ale vitaminei E sau ale celulelor roșii.

nivelurile foarte scăzute de LDL-C au fost raportate anterior ca fiind sigure și benefice în analizele observaționale din studiile clinice. O analiză post-hoc a evaluării pravastatinei sau atorvastatinei și a terapiei infecțioase-tromboliza în infarctul miocardic 22 (dovedește–TIMI 22) a constatat rate mai mici de evenimente cardiace majore la pacienții care au obținut LDL-C <40 mg/dL decât la pacienții cu LDL-C >60 mg/dl.6 important, LDL-C < 40 mg/dL s-a dovedit a fi sigur și bine tolerat. În mod similar, în justificarea utilizării statinelor în prevenire: un studiu de intervenție care a evaluat rosuvastatina (JUPITER), la pacienții tratați cu rosuvastatină, atingerea LDL-C <50 mg/dL comparativ cu LDL-C >50 mg/dL a fost asociată cu un risc mai mic de evenimente cardiovasculare, fără diferențe semnificative de siguranță.7 ezetimib, un medicament nonstatin care scade absorbția intestinală a colesterolului, scade și LDL-C. Într-un studiu randomizat recent la pacienți cu sindroame coronariene acute, o combinație de ezetimib și simvastatină a dus la niveluri scăzute de LDL-C (50 mg/dL) și la reducerea riscului de evenimente cardiovasculare ulterioare în comparație cu monoterapia cu simvastatină.8 în plus,într-un studiu realizat de Tsujita și colab., 9 combinația de statină și ezetimib a redus mai mult nivelurile de LDL-C și a indus o regresie mai mare a plăcii coronariene decât terapia cu statine în monoterapie.

în ciuda terapiei intensive de scădere a lipidelor utilizate în prezent, mulți pacienți nu sunt în măsură să atingă niveluri optime de LDL-C și, prin urmare, prezintă un risc crescut de evenimente cardiovasculare. Inhibarea PCSK9 a apărut ca o strategie promițătoare pentru scăderea LDL-C. PCSK9 este o serină protează care joacă un rol important în modularea nivelurilor LDL-C prin direcționarea receptorilor LDL-C pentru degradarea lizozomală în loc să le permită să fie reciclate la suprafața celulelor hepatocite (figura). Anticorpii monoclonali anti-PCSK9 se leagă de PCSK9 și inhibă interacțiunea acestuia cu receptorii LDL-C, crescând astfel expresia receptorilor LDL-C pe suprafața celulelor hepatocite, rezultând un clearance crescut al LDL-C din circulație. În mai multe studii de fază 2/3, s-a constatat că inhibitorii PCSK9 scad în continuare LDL-C cu 50% până la 70% la diferite populații de pacienți atunci când sunt administrați ca monoterapie sau pe fondul altor terapii hipolipemiante.10-13 aceste studii au demonstrat o tolerabilitate bună și o rată scăzută a efectelor adverse semnificative în comparație cu placebo, chiar și la niveluri foarte scăzute de LDL-C.

mai multe studii au investigat efectele statinelor asupra sintezei hormonilor steroizi suprarenali și gonadali și nu au arătat niciun efect semnificativ.14 importanța absorbției mediate de receptorul LDL pentru eliberarea colesterolului pentru producerea hormonilor steroizi a fost investigată la animale și la om. Receptorul LDL dublu-knockouts nu au un impact măsurabil asupra sintezei hormonilor steroizi suprarenali.15 mai mult, pacienții cu hipercolesterolemie familială heterozigotă tratați cu statine au niveluri normale de hormoni steroizi, în ciuda eliberării reduse a colesterolului liber prin endocitoză mediată de receptorul LDL. Constatările discutate de Blom și colab. 4 în acest studiu mecanicist bine realizat sunt în concordanță cu rapoartele anterioare din studii clinice mai mici. Aceste constatări sugerează că sinteza hormonilor steroizi nu depinde în mod semnificativ de absorbția mediată de receptorul LDL a colesterolului exogen. Furnizarea de colesterol liber prin căi alternative, cum ar fi sinteza de novo, transportul invers al colesterolului, mobilizarea esterilor colesterilici depozitați și absorbția intestinală este suficientă pentru producerea hormonilor steroizi.

vitamina E este solubilă în lipide cu proprietăți antioxidante. Deficitul de vitamina E duce la tulburări neuromusculare, neuropatie și hemoliză. Pacienții cu abetalipoproteinemie, o tulburare genetică rară, au niveluri foarte scăzute de LDL-C și niveluri scăzute de vitamine solubile în grăsimi, inclusiv vitamina E. Pacienții cu această tulburare nu sunt capabili să facă lipoproteine necesare pentru transportul și absorbția vitaminelor solubile în grăsimi. Astfel, a apărut o îngrijorare teoretică că nivelurile foarte scăzute de LDL-C induse de farmacoterapie pot provoca deficiență de vitamina E. Important, inhibarea PCSK9 este diferită mecanic de defectul abetalipoproteinemiei. Inhibitorii PCSK9 nu scad sinteza lipoproteinelor necesare absorbției și transportului vitaminei E. Prin urmare, nu este surprinzător faptul că nivelurile de vitamina E ale celulelor roșii au rămas neschimbate la pacienții tratați cu evolocumab. Studiile nu au arătat o scădere a vitaminei E cu terapia cu statine. Studiile anterioare care examinează efectul terapiei de scădere a lipidelor asupra hormonilor steroizi și a vitaminei E sunt limitate de dimensiunea mică a eșantionului. În plus, există o subreprezentare a pacienților cu niveluri foarte scăzute de LDL-C. Studiul realizat de Blom et al4 este primul care explorează în profunzime efectul inhibitorilor PCSK9 asupra nivelurilor de hormoni steroizi și vitamina E și sugerează că scăderea farmacologică a LDL-C la niveluri foarte scăzute, chiar și la nivelurile LDL-C <15 mg/dL, pare sigură. Cu toate acestea, acest studiu a durat doar un an și este posibil să nu fi fost suficient de lung pentru a detecta efectele adverse subtile. De exemplu, constatările pot să nu se aplice unui pacient foarte tânăr cu hipercolesterolemie familială începută pe terapie la o vârstă fragedă.

reducerea îmbunătățită a rezultatelor: studiul internațional privind eficacitatea Vytorin–tromboliza în infarctul miocardic 40 (îmbunătățirea IT–TIMI 40) întărește conceptul că scăderea LDL-C este mai bună și sugerează că acest beneficiu este valabil nu numai pentru statine. Probabil, majoritatea clinicienilor vor găsi îmbunătățirea datelor IT – TIMI 40 convingătoare și titrează terapia de scădere a lipidelor pentru a viza nivelurile LDL-C la 50 mg/dL la pacienții cu risc ridicat. Dacă nivelurile chiar mai scăzute de LDL-C cu inhibarea PCSK9 vor scădea și mai mult evenimentele cardiovasculare este testat în studii mari: rezultate cardiovasculare suplimentare cercetare cu inhibarea PCSK9 la subiecți cu risc crescut (FOURIER; ClinicalTrials.gov identificator: NCT01764633), evaluarea Bococizumabului în reducerea apariției evenimentelor cardiovasculare majore la subiecții cu risc crescut (SPIRE I, SPIRE II; ClinicalTrials.identificator gov: NCT01975376, ClinicalTrials.gov identificator: NCT01975389) și ODYSSEY (ClinicalTrials.gov identificator: NCT01663402).16 aceste studii ample vor oferi, de asemenea, o evaluare cuprinzătoare a Siguranței pe termen lung a inhibitorilor PCSK9. Până atunci, prezenta analiză în timp util oferă date de siguranță liniștitoare cu privire la nivelurile scăzute de LDL-C obținute prin inhibarea PCSK9 și sugerează cu tărie că preocupările legate de efectele asupra hormonilor steroizi și a nivelurilor de vitamina E sunt mai mult teoretice decât reale.

note de subsol