eficacitatea pilulei Juanbi de Medicină Tradițională Chineză combinată cu metotrexat în artrita reumatoidă activă: protocol de studiu pentru un studiu randomizat controlat

design de studiu

acest studiu este un studiu clinic multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu două brațe paralele (Fig. 1). Scopul studiului este de a evalua dacă pilula Juanbi combinată cu MTX este eficientă pentru gestionarea RA activă. În total, 120 de pacienți cu RA activ vor fi recrutați (60 de pacienți pe braț) din centrele din Shanghai, China, de la Spitalul longhua afiliat la Universitatea de Medicină Tradițională Chineză din Shanghai, Spitalul de medicină integrată Yueyang afiliat la Universitatea de Medicină Tradițională Chineză din Shanghai și Spitalul de Medicină Tradițională Chineză și occidentală din Shanghai Guanghua. Elementele Protocolului Standard: Recomandarea pentru studiile intervenționale (SPIRIT) 2013 Lista de verificare este prezentată în fișierul suplimentar 1.

Prezentare generală a proiectului. PR, poliartrită reumatoidă; MTX, metotrexat

participanții la studiu

participanții vor fi recrutați din trei spitale (Spitalul Longhua, Spitalul de medicină integrată Shanghai Yueyang și Spitalul Shanghai Guanghua de Medicină Tradițională Chineză și Occidentală integrată) prin afișe și anunțuri site-ul oficial al Spitalului. Perioada de recrutare planificată este de 12 luni. Consimțământul informat va fi obținut de la toți participanții înainte de randomizare.

criterii de eligibilitate

criterii de includere

participanții care îndeplinesc următoarele criterii sunt eligibili:

• adulti (in varsta de 18 ani) cu RA

• satisfaceți criteriile Colegiului American de Reumatologie (ACR)/Liga Europeană împotriva reumatismului (EULAR) pentru RA, 2010

• debutul simptomelor în termen de 12 luni înainte de înscriere

• boala activă la momentul înrolării, așa cum este indicat de scorul activității bolii articulare 28 (DAS28) mai mare de 3,2 și fără expunere anterioară la glucocorticoizi orali la o doză zilnică mai mare de 10 mg sau la orice agenți biologici

• muncă plătită sau neplătită, dar muncă măsurabilă (e.g., îngrijirea unei familii și a unei case)

criterii de excludere

criteriile de excludere sunt următoarele:

• RA combinat cu alte boli autoimune, cum ar fi artrita adjuvantă, artrita lupusului sau osteoartrita

• RA combinat cu funcții anormale ale ficatului și rinichilor

• femeile însărcinate, care planifică sarcina sau alăptează

• boala cronică sau acută severă care interferează cu participarea la terapie

• abuzul de alcool sau substanțe

• imposibilitatea de a înțelege sau de a semna un formular de consimțământ informat

intervenții

toți pacienții vor fi randomizat în grupul Juanbi sau grupul placebo. Pacienții din grupul Juanbi vor primi atât pilula Juanbi (4 g/pungă, două pungi pe zi), cât și MTX (5 mg pe săptămână) timp de 3 luni, în timp ce pacienții din celălalt grup vor primi o pastilă Juanbi placebo (4 g/pungă, două pungi pe zi) și aceeași doză de MTX ca Grupul Juanbi. Pilula Juanbi și placebo trebuie dizolvate în 200 mL de apă fierbinte și administrate oral de două ori pe zi timp de 3 luni. Pilula Juanbi va fi fabricată, ambalată și etichetată de Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd., based on good manufacturing practice standard. The crude herbs, including Rhizoma Et Radix Notopterygii (Qiang Huo) 18 kg, Radix Angelicae Pubescentis (Du Huo) 18 kg, Radix Gentianae Macrophyllae (Qin Jiao) 18 kg, Caulis Piperis Kadsurae (Hai Feng Teng) 36 kg, Ramulus Mori (Sang Zhi) 54 kg, Radix Angelicae Sinensis (Dang Gui) 54 kg, Rhizoma Chuanxiong (Chuan Xiong) 12.6 kg, Olibanum (Ru Xiang) 25.2 kg, Radix Aucklandiae (Mu Xiang) 25.2 kg, Radix Glycyrrhizae (Gan Cao) 9 kg, and Ramulus Cinnamomi (Gui Zhi) 9 kg, were supplied in one batch from Haozhou Hongyu Chinese Herbal Medicine Co., Ltd. sau Anhui Huizhongzhou chineză pe bază de plante Medicina Co., Ltd. Rezultatele testelor tuturor ierburilor îndeplinesc standardul. Toate ierburile au fost depozitate într-un loc răcoros și uscat specializat. Pilula Juanbi se face după cum urmează: (1) extracție: toate ierburile enumerate se pun într-un recipient ceramic și se adaugă 1000 L de apă distilată pentru a macera ierburile timp de 1 oră. apoi, amestecul se fierbe la 100 centi C timp de 1 oră pentru prima extracție și se repetă de două ori pentru a obține trei extracții în total. Rețineți că a treia extracție trebuie să conțină numai 500 L de apă distilată și să aibă doar 30 min Timp de fierbere; (2) concentrație: cele trei extracții sunt amestecate și amestecul este concentrat la 60 de centi C (660 mmHg). Amestecul este pulverizat uscat pentru a produce o pulbere de extract, care este spartă și ecranată prin dimensiunea ochiurilor 80. Pastilele sunt ambalate în cantități de 4 g pe pungă și depozitate într-o cameră curată la aproximativ 20 de centimetrii C și 50% umiditate. Pilula Juanbi placebo conține 10% pilula Juanbi și 90% esență comestibilă amară, lactoză, pigment (de exemplu, galben lămâie, pigment caramel sau galben apus) și amidon și are o formă, miros, culoare și gust similare cu pilula Juanbi reală. Pilula Juanbi și placebo au îndeplinit toate standardele de inspecție a calității.

durata intervenției este de 3 luni, iar urmărirea este de 9 luni. Vizitele de studiu vor avea loc la momentul inițial și la 2, 4, 8, 12, 24, și 52 de săptămâni. Fiecare pacient va fi rugat să viziteze în termen de 3 zile de la momentul dat.

randomizarea și alocarea

randomizarea va fi efectuată de un producător farmaceutic credibil (Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd), care va furniza atât pilula Juanbi, cât și placebo. O listă de numere aleatorii va fi generată folosind Excel (Office 2016, Microsoft Corporation) pentru a randomiza participanții fie la grupul de pilule Juanbi, fie la grupul placebo într-un raport 1:1. Atunci când un participant este recrutat, investigatorul va furniza producătorului farmaceutic un număr, iar producătorul farmaceutic va posta aleatoriu pilula Juanbi sau placebo participantului conform listei de numere aleatorii. Numărul furnizat și lista de numere corespunzătoare vor fi înregistrate și vor fi păstrate într-un dulap încuiat la compania farmaceutică.

orbire

personalul companiei farmaceutice nu va participa la studii, iar investigatorul, medicii, asistentele medicale, operatorii de măsurare a rezultatelor, statisticienii și participanții vor fi orbiți de informațiile grupului până la sfârșitul studiului, când toate analizele statistice sunt terminate.

măsuri de rezultat

măsură primară de rezultat

măsura principală de rezultat va fi următoarea: (1) progresia ACR 50 după 1, 2 și 3 luni de tratament comparativ cu valoarea inițială; (2) modificarea DAS28 înainte și după 1, 2 și 3 luni de tratament; și (3) diferența dintre cele două grupuri din van der Heijde a modificat scorul Sharp înainte și după 12 luni de urmărire.

ACR50 este o scară pentru a măsura modificarea simptomelor RA . ACR50 necesită următoarele: 50% sau mai mare îmbunătățire a numărului de articulații tender, 50% sau mai mare îmbunătățire a numărului de articulații umflate și cel puțin 50% îmbunătățire în trei dintre următoarele cinci măsurători: (1) evaluarea durerii artritei pacientului folosind o scală analogică vizuală (VAS) de 0-100 mm, (2) evaluarea globală a activității bolii pacientului folosind un VAS (0-10), (3) evaluarea funcției fizice și a dizabilității pacientului folosind Haq-DI, (4) o valoare a reactantului în fază acută, cum ar fi rata de sedimentare a eritrocitelor (VSH) sau (5) nivelul proteinei C reactive (CRP). ACR20 și ACR70 (măsurate ca îmbunătățire de 20% și, respectiv, îmbunătățire de 70%) sunt necesare în numărul de articulații tender, în numărul de articulații umflate și în 3 din celelalte 5 măsurători .

deși în comparație cu ACR50 și ACR70, ACR20 a fost acceptat ca etalon de eficacitate în studiile clinice cu PR și are o capacitate discriminantă mai mare de a distinge pacienții aflați în tratament activ de placebo , alegem ACR50 ca măsură principală de rezultat, deoarece ACR50 este o țintă mai dorită pentru pacienți și oferă informații utile în plus față de ACR70 .

DAS28 este utilizat pe scară largă ca indicator al activității bolii RA și al răspunsului la tratament, iar studiile clinice au utilizat DAS28 pentru a evalua efectul tratamentului . Formula pentru DAS 28 este:

cele 28 de articulații sunt 10 articulații interfalangiene proximale și 10 articulații interfalangiene proximale ale mâinilor și încheieturilor, coatelor, genunchilor și umerilor bilateral. GH este starea generală de sănătate a pacientului măsurată prin VAS (0-100 mm); “0” este cel mai bun și “100” este cel mai rău .

scorul Sharp modificat van der Heijde este evaluarea radiografică a eroziunii și îngustării articulațiilor în cele 10 articulații metacarpofalangiene, 8 articulații interfalangiene proximale, 10 articulații metatarsofalangiene și 2 articulații interfalangiene ale degetelor mari. În plus, eroziunea este, de asemenea, evaluată în cele două articulații interfalangiene ale degetelor mari, Primul os metacarpian, raza, oasele ulnare, trapezul și trapezul, oasele naviculare și oasele lunate drepte și stângi bilateral, în timp ce îngustarea articulațiilor este, de asemenea, evaluată în a treia, a patra și a cincea articulații carpometacarpiene, articulații multiangulare-naviculare, articulații capitate-naviculare-lunate și articulații radiocarpale drepte și stângi bilateral. Scorul maxim de eroziune în mână este de 5, iar în picior este de 10, în funcție de gradul de eroziune. Astfel, numărul maxim de eroziuni în mână este de 160, iar în picioare este de 120. Gradul de îngustare a spațiului articular este după cum urmează:

• 1 = focal sau îndoielnic

• 2 = general, mai puțin de 50% din spațiul comun original

• 3 = general, mai mult de 50% din spațiul comun original sau subluxație

• 4 = nu există spațiu comun rămas, luxație sau anchiloză

prin urmare, scorul maxim pentru îngustarea spațiului articular este de 120 în mână și 48 în picioare. Scorul ascuțit modificat van der Heijde este suma scorului de eroziune și îngustare a spațiului articular .

ACR50 și DAS28 vor fi estimate la momentul inițial și după 1, 2 și 3 luni de tratament și la urmărirea de 6 luni și 12 luni. Scorul Sharp modificat de van der Heijde va fi măsurat numai la momentul inițial și după 12 luni.

Rezultatul secundar măsuri

Rezultatul secundar va fi compararea ratei de modificare a ACR20/70, Haq-DI, evaluarea pacientului a durerii artritei, evaluarea globală a pacientului a artritei și AIS de la momentul inițial la 2 săptămâni, 1 lună, 2 luni, 3 luni și la urmărirea de 6 luni și 12 luni. Rata de modificare a ACR50 și DAS28 de la momentul inițial t la 2 săptămâni, 1 lună, 2 luni și urmărirea la 6 luni și 12 luni sunt, de asemenea, măsuri secundare de rezultat, iar modificarea scorului pe Chestionarul de sondaj de sănătate cu formă scurtă de 36 de articole (SF-36) de la momentul inițial la 1 lună, 2 luni, 6 luni și 12 luni este, de asemenea, calculată.

HAQ-DI este o subscală a ACR20/50/70. Este un rezultat complet raportat de pacient, legat între măsurătorile biochimice și fizice și utilizat pe scară largă în studiile clinice RA pentru a evalua activitatea bolii și dizabilitatea pacientului . HAQ-DI măsoară opt dimensiuni ale activității funcționale, inclusiv îmbrăcarea, creșterea, mâncarea, mersul pe jos, igiena, întinderea, prinderea și activitățile obișnuite. Fiecare element este clasificat cu patru grade și marcat de la 0 la 3. Un scor 0 înseamnă fără nicio dificultate, 1 înseamnă cu o anumită dificultate, 2 înseamnă cu multă dificultate și 3 înseamnă incapabil să facă activitatea. Scorul în HAQ-DI este suma fiecărui element mediat ca scor general HAQ-DI de 0-3. Numai atunci când se răspunde la cel puțin șase din cele opt dimensiuni, scara este valabilă. În general, un scor HAQ-DI 0-1 reprezintă dificultăți ușoare până la moderate, 1-2 reprezintă dizabilități moderate până la severe și 2-3 reprezintă dizabilități severe până la extreme . Evaluarea pacientului asupra durerii artritei și evaluarea globală a pacientului asupra artritei sunt două subscale ale ACR20 / 50 / 70 și sunt măsurate cu un VAS de 0-100 mm și, respectiv, de 0-10 cm .

pacienții cu RA au adesea tulburări de somn, iar cu cât boala este mai severă, cu atât problemele de somn sunt mai severe . AIS, un instrument psihometric de autoevaluare care a fost conceput pentru a cuantifica dificultatea somnului, constă din opt elemente, inclusiv inducerea somnului, trezirea în timpul nopții, trezirea finală, durata totală a somnului, calitatea somnului în timpul nopții, bunăstarea în timpul nopții, capacitatea de funcționare în timpul zilei și somnolența în timpul zilei. Fiecare articol este marcat de la 0 la 3, scorul mai mare reprezentând o calitate slabă a somnului. Scara maximă este de 24 .

SF-36 este format din 36 de elemente și măsoară opt dimensiuni, care sunt funcționarea fizică, durerea corporală, percepțiile generale ale sănătății, funcționarea rolului fizic, funcționarea rolului emoțional, funcționarea rolului social și sănătatea mintală . SF – 36 este un studiu raportat de pacient asupra sănătății pacientului și este utilizat pe scară largă în evaluarea calității vieții pacienților cu RA . În plus, medicația concomitentă este înregistrată ca rezultat secundar.

evaluări de siguranță

pilula Juanbi a fost folosită de sute de ani în China, iar ierburile din pilula Juanbi sunt sigure în funcție de cantitatea recomandată în Farmacopeea Republicii Populare Chineze (versiunea 2015). Experimentul nostru preliminar din decembrie 2015 până în Mai 2016 privind utilizarea pilulei Juanbi combinată cu MTX versus MTX singur nu a prezentat efecte secundare în perioada de tratament de 3 luni sau în perioada de urmărire de 3 luni. Încă mai trebuie să efectuăm o serie de măsuri, inclusiv descrierea subiectivă și testele de laborator (în special cu privire la intoleranța gastrointestinală, iritabilitatea și leziunile renale și hepatice) pentru a evalua siguranța pilulei Juanbi pe parcursul întregului proces.

la fiecare vizită, pacienții vor fi întrebați dacă există efecte adverse în timpul perioadei de studiu. În plus, vom efectua teste de laborator ale sângelui, urinei, fecalelor și funcției renale și hepatice ale participanților. Suntem gata să oferim un tratament adecvat participantului imediat dacă este raportat un eveniment advers. Serviciile de urgență vor fi furnizate în cazul unor evenimente adverse grave și vom fi pregătiți să raportăm evenimentul Consiliului de evaluare instituțională în termen de 24 de ore de la momentul recunoașterii.

cronologie Participant

recrutare studiu a început în decembrie 2016, și este de așteptat să se încheie în decembrie 2017. Urmărirea finală a tuturor participanților se va încheia la 31 decembrie 2018. Prezentarea generală a procesului participant este prezentată în Fig. 1, iar programul de înscriere și evaluări este prevăzut în Fig. 2.

programul de înscriere și evaluări. ACR, Colegiul American de Reumatologie; DAS28, 28-scorul activității comune a bolii; HAQ-DI, chestionar de evaluare a sănătății-indicele dizabilității; AIS, Scala insomniei din Atena; SF-36, 36-item Short-Form Health Survey; MTX, metotrexat

calculul dimensiunii eșantionului

am calculat dimensiunea eșantionului conform studiului nostru primar. Am efectuat un experiment preliminar din decembrie 2015 până în Mai 2016 privind eficacitatea pilulei Juanbi combinată cu MTX versus MTX singur și am constatat că pacienții care au luat pilula Juanbi combinată cu MTX au obținut 84,8% ACR50, în timp ce pacienții din grupul MTX au obținut 55,5% răspuns ACR50. Conform formulei ratei în design complet aleatoriu:

unde n1 și n2 sunt numărul de participanți la grupurile Juanbi și, respectiv, placebo și ua/2=1.96 când eroarea de tip 1 este de 0,05, u XQX = 1,282 când eroarea de tip II este de 0,1 în testele pe două fețe: \ (\overline{p}\) este media p1 și p2 . S-a estimat că aproximativ 50 de participanți pe grup au fost necesari pentru a atinge 90% putere și un nivel de semnificație (față-verso) de 5% în detectarea diferențelor de tratament. Astfel, dimensiunea finală a eșantionului a fost stabilită la un total de 120 de pacienți (60 în fiecare grup), având în vedere o rată de abandon de 20%. Patruzeci de participanți (20 în grupul de tratament și 20 în grupul placebo) din cele trei centre vor fi recrutați.

analiza statistică

analizele de eficacitate și siguranță vor fi efectuate în conformitate cu principiul intenției de tratament. Metoda ultimei observații reportate va fi aplicată în analiza valorilor lipsă. Toate analizele statistice vor fi efectuate folosind pachete statistice de software de științe Sociale (SPSS) (versiunea 21.0). O valoare p < 0,05 va fi definită ca un rezultat semnificativ statistic. Mijloacele și abaterile standard vor fi utilizate pentru a descrie variabilele continue, cum ar fi variabilele demografice și clinice, în timp ce procentele vor fi utilizate pentru variabile categorice, cum ar fi rata. Variabilele continue care urmează distribuției normale vor fi analizate prin testul T al elevului; în caz contrar, testele non-parametrice vor fi utilizate pentru a compara diferențele de grup.

colectarea și monitorizarea datelor

acesta este un studiu clinic de 12 luni în care participanții trebuie să ia medicamentul de cercetare timp de 3 luni, cu vizite de urmărire la 6 și 12 luni, participând la șapte vizite de evaluare în total. Participanții vor primi evaluarea activității bolii de șapte ori (la momentul inițial și 2 săptămâni și la 1, 2, 3, 6 și 12 luni) și șase evaluări ale siguranței (la momentul inițial și la 1, 2, 3, 6 și 12 luni). Spitalul Longhua afiliat cu Universitatea de Medicină Tradițională Chineză din Shanghai este responsabil pentru controlul calității.

controlul calității

toate pastilele, inclusiv pilula Juanbi și placebo, sunt furnizate de Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd. În plus, compania farmaceutică va efectua randomizarea participanților și alocarea către cele trei centre. Înainte de a începe studiul clinic, am efectuat o instruire unificată pentru a ne asigura că medicii multicentrici, asistenții medicali și operatorii de măsurare a rezultatelor implicați în studii au înțeles pe deplin procesul întregului studiu. Când a început studiul clinic, am stabilit anchetatorii să supravegheze cele trei centre în fiecare lună, asigurându-ne că: (1) fiecare centru a recrutat numărul planificat de participanți; (2) toți participanții recrutați îndeplinesc pe deplin criteriile de includere și nu îndeplinesc criteriile de excludere; și (3) toți participanții au urmat pe deplin procesul studiului clinic, iar formularul de raport de caz (CRF) a fost completat conform cerințelor în recrutare și urmărire. Între timp, apelăm fiecare participant pentru a verifica formularul de raport de caz și colectarea datelor sunt înregistrate într-un CRF electronic lunar pe parcursul studiului clinic.