evaluarea testului de supresie a clonidinei în diagnosticul feocromocitomului
la majoritatea pacienților cu semne și simptome tipice de feocromocitom, demonstrarea nivelurilor semnificativ crescute de catecolamine plasmatice sau urinare și a metaboliților acestora sugerează puternic prezența unui feocromocitom. Dovezile arată că, în absența condițiilor care pot provoca stres semnificativ, noradrenalina plasmatică plus adrenalina >11.82 nmol l–1 (2000 ng l–1) este diagnosticul unui feocromocitom.9, 13 șase din cei 15 pacienți cu feocromocitom au îndeplinit acest criteriu, în timp ce cei 41 de pacienți fără feocromocitom nu au îndeplinit acest criteriu.
când testele biochimice sunt echivoce, este necesar să se distingă acei pacienți cu creșteri limită ale catecolaminelor de cei cu feocromocitom subiacent. Înainte de a utiliza teste suplimentare, trebuie luate în considerare posibilele cauze ale rezultatelor fals pozitive și acest lucru a fost finalizat în cohorta noastră. Anumite afecțiuni clinice pot crește atât catecolaminele plasmatice, cât și cele urinare și metaboliții lor la niveluri observate de obicei în feocromocitom. Acestea includ întreruperea acută a clonidinei, întreruperea acută a alcoolului etilic, tratamentul vasodilatator cu hidralazină sau minoxidil, ischemia sau infarctul miocardic acut, accidentul vascular cerebral acut, abuzul de cocaină, acidoza, hipoglicemia, hipotensiunea în stare de șoc și insuficiența cardiacă congestivă severă.8 dieta poate contribui, de asemenea, la rezultate fals pozitive. De exemplu, acidul cafeic, un catecol găsit în cafea, este cunoscut pentru a interfera cu testele catecolaminelor plasmatice.14 Acest efect a fost eliminat la pacienții noștri, deoarece cei supuși testelor au fost postiți peste noapte.
testarea biochimică pentru feocromocitom ar trebui efectuată în mod ideal după întreruperea medicamentelor cunoscute pentru creșterea nivelurilor de catecolamine și metaboliții lor sau pentru a interfera direct cu analizele biochimice. Antidepresivele modifică sensibilitatea autoreceptorului alfa-2-imidazol, eliminând efectele supresive ale clonidinei,7 în timp ce beta-blocantele pot inhiba metabolismul noradrenalinei libere și, prin urmare, pot provoca rezultate fals pozitive.15 Eisenhofer și colab.6 a constatat că antidepresivele triciclice și fenoxibenzamina au reprezentat 44-45% din creșterea fals pozitivă a plasmei și noradrenalinei urinare.
când am aplicat criteriul 2 (noradrenalină plasmatică plus adrenalină > 2,96 nmol l–1 la 3 ore), au existat două rezultate fals pozitive. La primul pacient, nu a existat nicio explicație aparentă pentru acest rezultat. El a fost un bărbat în vârstă de 46 de ani, cu o istorie de 2 ani de hipertensiune arterială slab controlată pe trei agenți antihipertensivi. Radiografia toracică a arătat o masă hilară dreaptă, care sa dovedit a fi sarcoidă. Tomografia computerizată a fost negativă pentru o masă suprarenală și după 10 ani de urmărire, feocromocitomul nu a fost diagnosticat. Al doilea pacient cu un rezultat fals pozitiv a fost un bărbat de 58 de ani cu diabet zaharat de tip II, hipertensiune arterială și o istorie îndelungată de transpirație. El a continuat să ia reboxetină, un inhibitor al recaptării noradrenalinei, înainte și în timpul testului de suprimare a clonidinei. El nu ne-a informat despre acest lucru în nici un moment. Tomografia computerizată abdominală nu a arătat nici o dovadă de feocromocitom. El este în curs de revizuire continuă la clinica diabetică, iar tensiunea arterială a fost bine controlată pe trei agenți antihipertensivi.
este important de reținut că tipul de catecolamină secretată de tumoră poate afecta acuratețea testului de clonidină. Tumorile, care sunt predominant secretoare de adrenalină, pot da naștere unor rezultate fals negative dacă diagnosticul se bazează exclusiv pe nivelul noradrenalinei plasmatice. Acest lucru este confirmat în seria noastră. Atunci când se aplică criteriul rafinat Bravo care utilizează atât adrenalină, cât și noradrenalină, sensibilitatea crește. Doar un pacient a avut o tumoare predominant secretoare de adrenalină, care ar fi putut fi omisă dacă adrenalina nu ar fi fost măsurată în timpul testului. De asemenea, acei pacienți care au tumori excepțional de rare care secretă doar dopamină, dintre care majoritatea sunt maligne, nu vor beneficia de testarea supresiei clonidinei.16 numai creșteri semnificative ale dopaminei plasmatice vor identifica aceste tumori. Tumorile, care nu sunt predominant secretoare de noradrenalină, sunt mai frecvente la cei cu o bază genetică moștenită. În seria noastră, un pacient a avut bărbați-2B și altul a avut neurofibromatoză. În ambele cazuri, tumorile au fost predominant secretoare de noradrenalină.
rezultatele fals negative pot apărea teoretic dacă tumoarea are activitate secretorie intermitentă, deoarece măsurarea catecolaminelor plasmatice la diferite momente de timp se poate referi la diferite stări de activitate biochimică.8 seria noastră a arătat că acest lucru nu este o problemă majoră. Dacă devine astfel, problema poate fi depășită prin măsurarea nivelurilor de metaboliți ai catecolaminei, metanefrinele. Acestea sunt produse în mod constant prin acțiunile catecol-O-metiltransferazei asupra catecolaminelor care se scurg din depozitele din celulele tumorale și, prin urmare, prezintă creșteri mai consistente peste normal la pacienții cu feocromocitom decât catecolaminele plasmatice, ceea ce face ca acest test să fie mai fiabil în aceste circumstanțe.17, 18, 19, 20 există totuși posibilitatea unor rezultate fals pozitive în care nivelurile de metaboliți sunt peste limita superioară a normalului, dar nu suficient de mari pentru a diagnostica definitiv feocromocitomul. Eisenhofer și colab.6 au arătat că, în astfel de cazuri, testarea supresiei clonidinei combinată cu măsurarea metanefrinelor plasmatice poate distinge rezultatele adevărate – de cele fals pozitive. Într-o serie de 48 de pacienți cu feocromocitom care au fost supuși testelor de clonidină, 16 au avut niveluri normale sau scăderi ale noradrenalinei după clonidină. În schimb, nivelurile plasmatice de norepinefrină au rămas ridicate la toți, dar la doi pacienți. Sunt necesare studii suplimentare care utilizează metanefrine în timpul testării clonidinei și acesta este un pas, pe care noi înșine îl întreprindem. În prezent, comparăm, într-o nouă serie, sensibilitatea și specificitatea măsurării catecolaminelor plasmatice bazale și 3 h post-clonidină și a metanefrinelor plasmatice. Acest studiu ar trebui să furnizeze date noi cu privire la care este testul mai adecvat.
Grossman și colab.13 au evaluat utilitatea clinică a combinării testelor de supresie a clonidinei și a testelor de provocare a glucagonului. Când atât testele cu glucagon, cât și cele cu clonidină sunt negative, diagnosticul de feocromocitom este foarte puțin probabil. Cu toate acestea, testele cu Glucagon trebuie efectuate la pacienți atent selectați, din cauza efectelor sale potențial periculoase.21, 22 în seria Grossman, testul de supresie a clonidinei a avut o sensibilitate ridicată (97%), dar o specificitate scăzută (67%), în timp ce testarea glucagonului a avut o sensibilitate scăzută (81%), dar o specificitate ridicată (100%).13 este posibil ca specificitatea scăzută a testului de clonidină din seria lor să fi fost legată de performanța testului la pacienții cu niveluri mai scăzute de catecolamină în repaus, iar studiul lor important poate avea cea mai mare relevanță în screeningul acelor pacienți cu mutații genetice asociate cu feocromocitoame. Adesea, aceste tumori sunt relativ inactive.
în analiza noastră a celor trei criterii bazate pe literatură pentru un test pozitiv de supresie a clonidinei (Tabelul 2), am arătat clar că folosind criteriul 2 (noradrenalină plasmatică plus adrenalină > 2.96 nmol l–1 la 3 ore după administrarea de clonidină sau o noradrenalină plasmatică inițială plus adrenalină >11,82 nmol l-1) a dat cea mai bună precizie diagnostică cu o sensibilitate de 93% și o specificitate de 95%. Precizia diagnosticului folosind acest criteriu ar fi îmbunătățită în continuare dacă pacientul cu medicamente antidepresive ar fi eliminat din analiză, obținând o sensibilitate de 100% și o specificitate de 98%.
în rezumat, în centrul nostru endocrin regional, am constatat că în condiții atent controlate și folosind criterii bazate pe nivelul absolut de noradrenalină plus adrenalină 3 ore după administrarea medicamentului conform Bravo și colab., testul de suprimare a clonidinei a fost atât sigur, cât și precis în investigarea pacienților care ne-au trimis cu feocromocitom suspectat clinic și/sau cu catecolamine urinare anormale. Sunt necesare studii suplimentare ale testului cu clonidină care utilizează măsurători ale metaboliților plasmatici, iar compararea acestora cu catecolaminele libere ar fi valoroasă.
