farmacodinamica terapiei cu clonidină în timpul sarcinii: un răspuns matern eterogen are impact asupra creșterii fetale

rezumat

clonidina este un medicament antihipertensiv care își obține efectul hipotensiv prin stimularea receptorilor adrenergici de la nivelul trunchiului cerebral, scăzând astfel producția adrenergică centrală. Mecanismul de acțiune este similar cu cel al oxidului-metildopa, dar debutul acțiunii clonidinei este mai rapid. Incidența reacțiilor adverse grave este mai mică cu clonidina. Horvath și colab. au raportat utilizarea cu succes și sigură a clonidinei ca antihipertensiv în timpul sarcinii, dar efectele hemodinamice ale clonidinei, atunci când sunt utilizate în timpul sarcinii, nu au fost raportate anterior.1

terapia antihipertensivă a tuturor femeilor însărcinate de la Universitatea din Washington este individualizată pe baza măsurării neinvazive a debitului cardiac (CO) cu intenția nu numai de a scădea tensiunea arterială (BP), ci și de a normaliza CO și rezistența vasculară. Avem o experiență considerabilă în utilizarea clonidinei în timpul sarcinii. În general, am folosit clonidina în terapia direcționată pentru a obține o reducere a rezistenței vasculare. Am observat că, în timp ce clonidina scade în mod eficient BP, răspunsul hemodinamic este inconsistent, scăzând CO la unii pacienți și rezistența vasculară la alții. Am raportat că o reducere excesivă a CO sau care permite o creștere a rezistenței vasculare la tratarea BP în timpul sarcinii poate fi asociată cu o reducere a creșterii fetale.2,3

scopul acestei investigații a fost de a descrie mai întâi farmacodinamica clonidinei în timpul sarcinii, acordând o atenție deosebită diferențelor dintre răspunsurile hemodinamice individuale. În al doilea rând, am vrut să determinăm dacă diferențele în răspunsurile hemodinamice individuale au avut un impact asupra creșterii fetale și a greutății la naștere. În cele din urmă, am dorit să determinăm dacă modelul răspunsului hemodinamic ar putea fi prezis de caracteristicile materne sau de parametrii hemodinamici de bază care ar putea fi stabiliți fără măsurarea neinvazivă a CO.

metode

un studiu retrospectiv de cohortă a fost efectuat la pacienții îngrijiți la Clinica de hipertensiune obstetrică a Universității din Washington. Toate pacientele gravide tratate nonemergent cu medicamente antihipertensive au o evaluare a hemodinamicii materne înainte de tratament și măsurători de urmărire după tratament. Studiul a fost aprobat de Comitetul de revizuire a subiecților umani al Universității din Washington.

populația studiată. Diagramele au fost revizuite din 1997 până în 2007 pentru a identifica subiecții care au început monoterapia cu clonidină după vârsta gestațională de 16 săptămâni. Sarcina este asociată cu modificări semnificative ale hemodinamicii materne în primul și începutul celui de-al doilea trimestru. Femeile au fost incluse atunci când tratamentul cu clonidină a fost inițiat după 16 săptămâni pentru a evita aceste efecte confuze. În general, pacienții au început să ia clonidină dacă rezistența lor vasculară a fost crescută. Subiecții au fost excluși atunci când nu au fost disponibile date hemodinamice post-tratament, pentru tratamentul cu alte medicamente antihipertensive sau pentru o boală hipertensivă acută, cum ar fi preeclampsia sau criza hipertensivă în intervalul de studiu. “Criza hipertensivă” a fost definită prin creșterea rapidă a BP în fața terapiei antihipertensive care necesită admiterea la spital, tratamentul cu sulfat de magneziu, administrarea fluidelor intravenoase și ajustarea agresivă a medicamentelor. Aceste intervenții clinice ar confunda interpretarea efectului hemodinamic al clonidinei. Subiecții nu au fost excluși pentru dezvoltarea preeclampsiei după a doua măsurare.

măsurătorile hemodinamice au fost efectuate imediat înainte de inițierea tratamentului cu clonidină. Măsurarea post-tratament a fost următoarea evaluare hemodinamică după inițierea tratamentului. BP a fost măsurată în repaus în poziția laterală stângă, folosind o manșetă automată (Accutorr; Datascope, Paramus, NJ). Volumul accidentului vascular cerebral și CO au fost măsurate folosind o tehnică Doppler validată anterior 4, 5 (monitor de ieșire cardiacă UltraCOM; Lawrence Medical, Redmond, WA). Presiunea arterială medie (MAP) și rezistența periferică totală (TPR) au fost calculate: MAP = (2dbp + sBP)/3; TPR = 80·MAP/CO.

răspunsurile hemodinamice ale subiecților individuali și grupurilor de subiecți au fost reprezentate pe un grafic al MAP vs.CO, unde TPR este reprezentat de linii izometrice de rezistență vasculară (figura 1a). Răspunsurile hemodinamice individuale au fost clasificate într-unul din cele trei grupuri: (i) TPR-ul de la numărul unu, (ii) co-ul de la numărul unu și (iii) răspunsul mixt, așa cum este descris în figura 1b.

colecțiile de urină temporizate pentru evaluarea clearance-ului creatininei și proteinuriei au fost colectate la domiciliu <cu 1 săptămână înainte de prima măsurare hemodinamică și inițierea tratamentului cu clonidină.

un model de regresie logistică multinomială a fost utilizat pentru a determina dacă anumite caracteristici materne au fost asociate cu grupul de răspuns la tratamentul cu clonidină. Caracteristicile materne: vârsta, clearance-ul creatininei, doza de clonidină și diabetul preexistent au fost introduse ca variabile independente (covariabile) în model. Variabila dependentă a fost reprezentată de grupul cu răspuns hemodinamic (TPR, TPR, CO sau răspuns mixt). Raportul de probabilitate al fiecărei caracteristici materne a fost calculat, iar cele care au fost asociate semnificativ cu grupul de răspuns hemodinamic au fost testate pentru includerea în model.

regresia logistică multinomială a fost, de asemenea, utilizată pentru a determina dacă a existat o asociere între grupul de răspuns hemodinamic și greutatea la naștere neonatală. Variabilele independente din acest model au inclus vârsta gestațională de naștere, indicele de masă corporală, hipertensiunea cronică, preeclampsia severă, vârsta maternă și rasa. Aceste covariabile au fost alese A priori. Greutatea neonatală la naștere a fost evaluată în trepte de 100g.

percentilele greutății la naștere au fost calculate folosind date normative din statul Washington.6 testul T asociat a fost utilizat pentru a compara datele hemodinamice pre – și post-tratament. t-Test, testele exacte ale lui CT2 și Fischer au fost utilizate pentru a compara caracteristicile materne și rezultatele sarcinii între grupuri. Comparații semnificative au fost ajustate cu o corecție Bonferroni.

rezultate

au fost identificate șaptezeci și două de femei care au fost tratate cu monoterapie cu clonidină. Unul a fost exclus pentru preeclampsie acută. Cinci subiecți nu au avut nicio modificare apreciabilă a BP sau a altor măsurători hemodinamice, astfel încât nu a putut fi generat un vector de schimbare. Acestea au fost excluse din analiza datelor din cauza preocupărilor pentru neconformitate. Excluderea lor nu a afectat rezultatele hemodinamice (datele nu sunt prezentate). Pacienții au fost tratați cu o doză orală de 0,05 mg t.i. d.sau 0,1 mg t.i. d.un pacient a fost tratat cu un plasture cu clonidină pentru un total de 0,4 mg/24 ore (8 săptămâni între măsurători). Intervalul de la inițierea clonidinei până la măsurarea hemodinamică post-tratament a variat de la 1 zi la 12 săptămâni, cu, în medie, un interval de 4 săptămâni între măsurători.

Tabelul 1 descrie datele demografice ale cohortei. Tratamentul a început la sfârșitul celui de-al doilea trimestru. Femeile asiatice au reprezentat 25% din cohortă. Acest lucru este mai mult decât s-ar aștepta din distribuția etnică a populației noastre obstetricale (12%). Variabilele demografice nu diferă între grupurile de răspuns. Femeile din grupul cu co cu valori totale ale CIF au fost tratate cu o doză mai mare de clonidină (>0,15 mg/zi).

Tabelul 1

datele demografice ale pacienților exprimate în mijloace, medii și procente

Tabelul 1

datele demografice ale pacienților exprimate în mijloace, medii și procente

vârsta maternă, clearance-ul creatininei, doza de clonidină și diabetul preexistent au fost asociate cu grupul de răspuns și au fost testate în modelul de regresie. S-a efectuat o analiză multivariată utilizând ca grup de referință grupul TPR de la XV. Covariatele au fost adăugate modelului într-un mod treptat începând cu variabila cu cel mai mare efect univariat. Covariatele au fost păstrate în model dacă asociația s-a schimbat cu cel puțin 10%. Modelul final a inclus doza de clonidină și clearance-ul creatininei materne. Nu a arătat o asociere semnificativă statistic între aceste caracteristici materne și răspunsul hemodinamic (Tabelul 2). Șase femei cu diabet au fost incluse în studiu. Toate cele șase femei au avut un răspuns vasodilatator la clonidină. Analiza multivariată a fost repetată, excluzând femeile cu diabet zaharat. Rezultatele nu s-au schimbat (datele nu sunt afișate).

Tabelul 2

model de regresie multinomială pentru identificarea caracteristicilor materne asociate tipului de răspuns hemodinamic

Tabelul 2

model de regresie multinomială pentru identificarea caracteristicilor materne asociate tipului de răspuns hemodinamic

Tabelul 3 descrie răspunsul hemodinamic la clonidină. Datele Normative de la 89 de femei nulipare care nu au dezvoltat nici hipertensiune gestațională, nici preeclampsie sunt incluse pentru comparație.7 cu toate datele combinate, o scădere a MAP a fost asociată cu o scădere a TPR și o creștere modestă a CO. Răspunsul hemodinamic mediu este descris în figura 1c de vectorul îndrăzneț. Cu toate acestea, vectorul mediu nu caracterizează cu exactitate răspunsul subiecților individuali. Eterogenitatea răspunsului este descrisă printr-o selecție de răspunsuri individuale în figura 1C. vectorii solizi reprezintă un efect în mare măsură vasodilatator (TPR), care a fost observat în aproximativ jumătate din cohorta de studiu. Vectorii punctați reprezintă un efect similar cu blocada de la XV (Co), care a fost prezentă în aproximativ o treime din cohortă. Fiecare grup a înregistrat o reducere a MAP, deși răspunsul în grupul TPR din secolul al VIII-lea a fost mai modest. ↓CO Group a cunoscut o reducere substanțială a ritmului cardiac (HR) asociat cu o reducere în CO și un foarte modest schimbare în TPR. Răspunsurile medii ale grupului sunt descrise în figura 1D. profilul hemodinamic pretratament (de exemplu, MAP, co, HR, volumul accidentului vascular cerebral, TPR), nu a prezis răspunsul, așa cum a demonstrat punctul de plecare similar al fiecărui vector de răspuns.

Tabelul 3

hemodinamica maternă înainte și cu tratamentul cu clonidină

Tabelul 3

hemodinamica maternă înainte și cu tratamentul cu clonidină

Tabelul 4 descrie rezultatele sarcinii. După cum era de așteptat, multe femei au născut înainte de termen, iar cohorta a prezentat o rată ridicată de preeclampsie. Percentila medie a greutății la naștere a fost mai mică în grupul cu co din seria (26,1), comparativ cu grupul cu TPR din seria (43,6) din seria (43,6), P = 0,02.

Tabelul 4

rezultatele sarcinii

Tabelul 4

rezultatele sarcinii

grupul de răspuns hemodinamic a fost asociat cu greutatea la naștere atunci când se controlează vârsta gestațională de naștere, hipertensiunea cronică, vârsta maternă, rasa și indicele de masă corporală (Tabelul 5). Grupul cu risc relativ 0,81; interval de încredere 95% 0,66–0,98) pentru o creștere a greutății la naștere cu 100g. grupul mixt a prezentat o tendință spre o greutate la naștere mai mică față de grupul cu risc TPR (raport de risc relativ 0,83; interval de încredere 95% 0,64–1,07).

Tabelul 5

model de regresie multinomială pentru identificarea caracteristicilor materne asociate cu greutatea la naștere

Tabelul 5

model de regresie multinomială pentru identificarea caracteristicilor materne asociate cu greutatea la naștere

Figura 2 descrie modificarea HR (OQU HR), pentru fiecare subiect pe categorii de răspuns. Subiecții care nasc copii la < percentila 10 sunt identificați printr-un cerc deschis. În grupul cu CO de la circulatia sangvina, 9/22 (41%) din greutatile la nastere au fost <percentila 10, comparativ cu 3/34 (8,8%) in grupul cu TPR de la circulatia sangvina (p = 0,008). Femeile din grupul de CO-uri au fost mai predispuse să aibă o reducere a HR. cu toate acestea, numai CtEDO nu discriminează între grupuri. În timp ce 20/22 (91%) dintre femeile din grupul cu CO de la circulatia sangelui din circulatia sangelui au avut o reducere a HR, doar 20/41 (49%) dintre femeile cu o reducere a HR au fost in grupul cu co de la circulatia sangelui din circulatia sangelui din circulatia sangelui.

discuție

s-a constatat că Clonidina are efecte hemodinamice eterogene atunci când este utilizată pentru a trata hipertensiunea în timpul sarcinii. Cincizeci și două procente de pacienți au prezentat o reducere primară a rezistenței vasculare. Douăzeci și doi de procente au prezentat un răspuns caracterizat printr-o reducere a CO similară cu cea observată la blocanții de blocante de blocante. Femeile al căror răspuns a fost caracterizat printr-o reducere a co livrate sugari cu o rată a natalității mai mică percentila și o incidență crescută a greutății la naștere <10 percentila. În timp ce o reducere a HR asociată cu tratamentul a identificat 91% dintre femeile cu o reducere a CO, această constatare nu a fost specifică.

clonidina este un agonist adrenergic cu acțiune centrală, cu un mecanism de acțiune similar cu cel al oxidului-metildopa. Horvath și colab. a efectuat un mic studiu randomizat care a sugerat o eficacitate similară a controlului BP între cei doi agenți.1 cu toate că clearance-ul aparent oral al clonidinei este crescut în timpul sarcinii cu 80% (440% 168 ml/min față de 245% 72 ml/min), clearance-ul renal nu este crescut.8 numai 36% Din clonidină este excretată nemodificată în urină în timpul sarcinii, comparativ cu 59% la subiecții care nu sunt gravide.8 mecanismul creșterii metabolismului clonidinei în timpul sarcinii nu a fost încă determinat.

Clonidina a redus tensiunea arterială a subiecților noștri gravide cu ~9mmhg. Când este examinată în ansamblu, reducerea BP pare să se datoreze unei reduceri a TPR asociată cu o creștere compensatorie modestă a CO. Efectul hemodinamic mediu nu a descris cu exactitate efectul la subiecți individuali. Treizeci și patru de femei (53%) au avut un răspuns vasodilatator clar. Douăzeci și doi (34%) au avut un răspuns comparabil cu un blocant de la centicla, de exemplu atenolol.9 răspunsul farmacocinetic este eterogen și mai complex decât alți agenți hemodinamici pe care i-am studiat.9,10,11,12

am raportat anterior că condițiile hemodinamice inițiale asociate cu hipertensiunea arterială în timpul sarcinii sunt asociate cu rezultate diferite ale sarcinii.13 femeile cu hipertensiune arterială caracterizată prin rezistență vasculară ridicată (1.150 dyne·cm·sec−5) sunt expuse riscului pentru bebelușii născuți mai devreme (31,7 vs.35,7 săptămâni, P < 0,001) și percentila de greutate mai mică la naștere (18,7 vs. 38,3, P < 0,003). Având în vedere TPR de bază ridicat în această cohortă, sarcinile au fost expuse riscului de creștere fetală redusă.

într-un mic studiu randomizat, Butters și colab. a raportat o reducere a greutății la naștere la femeile atribuite atenolol (până la 200 mg/zi), comparativ cu placebo.14 într-o meta-analiză a studiilor BP în timpul sarcinii, von Dadelszen și colab. a raportat o reducere modestă a greutății la naștere (reducerea BP 145g/10MMHG) asociată cu tratamentul BP în timpul sarcinii, independent de agentul sau clasa de agenți utilizați.15 într-un studiu randomizat privind tratamentul precoce al CO ridicat pentru a preveni preeclampsia, am raportat o reducere modestă a greutății la naștere fără o creștere a fetușilor născuți la <percentila 10.3 în special, cei mai mici copii din studiul nostru au fost asociați cu o reducere a CO la mai puțin decât media pentru vârsta gestațională a sarcinilor normale. Într-un raport al femeilor însărcinate cu CO ridicat și factori de risc pentru preeclampsie tratați cu atenolol, am constatat că creșterea fetală <percentila 10 a fost asociată cu sarcini anterioare complicate de restricția creșterii fetale, CO care a scăzut sub media vârstei gestaționale în timpul sarcinii normale și rezistența vasculară care a crescut peste 1.150 dyne·cm·sec−5 (ref. 13). În rezumat, starea hemodinamică inițială și răspunsul hemodinamic la terapia antihipertensivă par să influențeze creșterea fătului.

în acest raport, femeile care au fost tratate cu clonidină au prezentat un răspuns eterogen. Femeile din grupul cu CO din cadrul grupului cu CO din cadrul grupului cu o greutate la naștere mai mică (26,1 față de 43,6, P = 0,02) au născut copii cu o greutate la naștere mai mică (26,1 față de 43,6, P = 0,02) comparativ cu grupul cu TPR din cadrul grupului cu numărul unu din numărul unu. Patruzeci și unu de procente de copii născuți în grupul cu co din grupul cu CO din grupul cu co din grupul cu numărul 7579 au fost la percentila 10, comparativ cu 8,8% în grupul cu TPR din grupul cu numărul 7 (p = 0,008). Efectul diferențial asupra creșterii fetale poate fi atribuit efectelor hemodinamice diferențiale ale medicamentului. Alternativ, factorii necunoscuți asociați intrinsec cu diferitele răspunsuri ar putea fi responsabili pentru efectul observat asupra creșterii.

majoritatea caracteristicilor materne pe care le-am evaluat în cohorta noastră nu au fost asociate cu grupul de răspuns hemodinamic. O doză mai mare de clonidină a apărut mai frecvent în grupul tratat cu co de la grupul tratat cu co de la grupul tratat cu FCC. O concentrație plasmatică maternă mai mare de clonidină ar putea fi un factor determinant al tipului de grup de răspuns. Nu avem niveluri serice de clonidină în această cohortă pentru a evalua această ipoteză.

Clonidina scade secreția de renină, probabil printr-o reducere a debitului adrenergic central. Sarcina este o condiție a activității reninei ridicate. Activitatea reninei la sarcini hipertensive este mai eterogenă. Variația individuală a activității reninei în timpul sarcinilor complicate de hipertensiune arterială poate fi parțial responsabilă pentru răspunsul hemodinamic eterogen la clonidină pe care l-am observat. Nu avem date despre activitatea reninei pentru a testa această ipoteză.

răspunsul eterogen la tratamentul cu clonidină pare să fie asociat cu un impact asupra creșterii fetale. Grupul de CO din grupul de CO-uri din grupul de CO-uri au avut copii mai mici, în concordanță cu observațiile pe care le avem în contextul tratamentului cu atenolol atunci când CO este redus sub media pentru vârsta gestațională a femeilor cu sarcini normale. Constatările similare ale creșterii fetale cu clonidina care are un mecanism de acțiune diferit de atenolol, sugerează că efectul se datorează efectului comun asupra hemodinamicii materne. În acest moment, aceste observații privind mecanismul sunt speculative. Sugestia noastră că creșterea fetală poate fi afectată pozitiv prin ajustarea terapiei după tratamentul cu clonidină pe baza grupului de răspuns hemodinamic necesită confirmare.

Cum ar fi de așteptat, o reducere în HR caracterizat ↓CO Grup cu 20/22 femei (91%) având o ΔHR <0. Toți bebelușii din acest grup cu greutăți la naștere <percentila 10 au fost livrați femeilor cu o reducere a HR. în întreaga cohortă, un INQUXHR <0 a identificat 12/14 bebeluși născuți la <percentila 10. Cu toate acestea, 41/64 de femei (64%) din întreaga cohortă au avut un ECQU <0. În timp ce o scădere a HR a fost sensibilă în prezicerea grupului de răspuns și a copiilor mici, nu a fost foarte specifică.

într-un sistem precum al nostru, unde CO poate fi și este măsurat în mod obișnuit neinvaziv, tratamentul poate fi ajustat pe baza unui răspuns observat. Doza de clonidină poate fi redusă dacă > 0, 15 mg/24h și un vasodilatator direct, cum ar fi hidralazina, se adaugă la scăderea rezistenței vasculare și la creșterea CO. Atunci când se tratează fără beneficiul hemodinamicii materne, realizarea unei terapii optime este mai dificilă, dar o anumită direcție poate fi oferită din constatările noastre. În primul rând, prin limitarea dozei de clonidină la 0, 15 mg/zi și adăugarea unui al doilea agent, cum ar fi hidralazina, atunci când este necesară o reducere suplimentară a BP, șansa unui efect de co de la XV va fi redusă. În al doilea rând, dacă se observă o scădere a HR cu clonidina, trebuie luată în considerare din nou adăugarea unui vasodilatator, cum ar fi hidralazina. În timp ce această strategie ar reduce din nou șansa unui răspuns la co cu un număr de 5%, este posibil ca 33% dintre femeile al căror tratament a fost modificat să nu fi avut nevoie de un agent suplimentar pentru a evita un răspuns la co cu un număr de 5%. Dacă BP nu ar fi redus excesiv, această strategie nu ar avea probabil efecte adverse.

studiul nostru este limitat prin evaluarea retrospectivă a datelor hemodinamice la femeile tratate cu clonidină. Intervalul dintre măsurători nu a fost standardizat, dar a fost în medie la 4 săptămâni distanță. Deși modificările hemodinamice ale sarcinii sunt modeste în intervalul studiat (figura 1a), o parte din efectul atribuit clonidinei s-ar fi putut datora modificărilor datorate sarcinii. Pe de altă parte, intervalul lung dintre evaluări a permis echilibrarea modificărilor compensatorii ale hemodinamicii asociate cu starea de echilibru sau terapia cronică. Nu am avut nicio măsură directă de respectare a terapiei. Cinci subiecți au fost excluși pentru suspiciune de nerespectare. Alternativ, un număr mic de femei gravide poate avea un răspuns neglijabil la clonidină. Este posibil ca studiul nostru să nu fie suficient de puternic pentru a exclude variabilele demografice care ar putea fi asociate cu răspunsul.

credem că clonidina este un instrument valoros în gestionarea hipertensiunii arteriale în timpul sarcinii. Mecanismul unic de acțiune al clonidinei poate fi important în controlul tensiunii arteriale la femeile cu hipertensiune arterială cronică severă și rezistentă. În timp ce efectul hemodinamic individualizat poate fi realizat într-o manieră simplă folosind măsurători neinvazive ale CO, acestea nu sunt încă disponibile în mod obișnuit. Cu toate acestea, prin limitarea dozei totale de clonidină în monoterapie și prin monitorizarea răspunsului HR, se poate realiza un regim care funcționează pentru a optimiza potențialul de creștere fetală fără măsurători hemodinamice.

mulțumiri

acest studiu a fost susținut de numărul de atribuire U10HD047892 de la Institutul Național Eunice Kennedy Shriver pentru sănătatea copilului și dezvoltarea umană. Conținutul este exclusiv responsabilitatea autorilor și nu reprezintă în mod necesar punctele de vedere oficiale ale Institutului Național Eunice Kennedy Shriver pentru sănătatea copilului și dezvoltarea umană sau Institutele Naționale de sănătate.)

dezvăluire

autorii nu au declarat niciun conflict de interese.